新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15390404
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 阪倉 長平 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (10285257)
• 研究分担者: 奥田 司 京都府立医科大学, 医学研究科, 助教授 (30291587) ; 萩原 明郎 (萩原 明朗) 京都府立医科大学, 医学研究科, 助教授 (90198648)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円); 2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2003年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
• キーワード: 胃癌 / 癌抑制遺伝子 / RUNX3 / 遺伝子診断

研究概要

RUNX遺伝子ファミリーは、遺伝子発現調節をつかさどる転写因子であり、白血病や骨形成異常などヒト疾患に深く関わる重要な遺伝子群である。近年RUNX3遺伝子のノックマウスの胃粘膜病変が明らかとなり、胃癌発生と進展におけるRUNX3遺伝子の関与が示唆された。胃癌臨床検体92例における原発巣、腹膜転移巣でのRUNX3発現変化及びプロモーター領域のメチル化を調べた。さらにRUNX3遺伝子導入による腹水胃癌細胞の転移形成能の変化とDNAチップを用いた下流遺伝子群の解析を行った。【結果】RUNX3の発現低下は約65%に認められた。RUNX3発現低下は分化型胃癌、未分化型胃癌いずれにおいても認められ、進行度と有為の相関を認めた。胃癌腹膜転移巣では100%のメチル化による発現低下を示した。腹水胃癌細胞株KATO-IIIにRUNX3遺伝子を導入し、stable transfectant 4クローンを得た。これらはマウス腹膜転移モデルにおいて腹膜転移を形成しなかった。これらDNAチップ(約2300遺伝子)を用いてこれら4クローンに共通して発現亢進、発現現弱している遺伝子を約20種類同定した。この中には腹膜転移への関連が知られているMETなどが含まれていた。これらの遺伝子群のヒト正常胃粘膜、癌部、腹膜転移巣における発現をノザン法、定量PCR法にて確認した。【考察】RUNX3の発現低下により胃癌細胞はアポトーシス耐性を獲得することが知られている。RUNX3遺伝子は、胃癌発生のみならず、胃癌の転移浸潤、さらに腹膜転移においても重要な働きをしている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Frequent downregulation of the runt domain transcription factors RUNX1, RUNX3 and their cofactor CBFB in gastric cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 113(2) ページ: 221-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent loss of RUNX3 gene expression in remnant stomach cancer and adjacent mucosa with special reference to topography. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakase Y, Sakakura C et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 113(2) ページ: 221-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent downregulation of the runt domain transcription factors RUNX1, RUNX3 and their cofactor CBFB in gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Hagiwara A, Miyagawa K, Nakashima S, Yoshikawa T, Kin S, Nakase Y, Ito K, Yamagishi H, Yazumi S, Chiba T, Ito Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 113(2) ページ: 221-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent loss of RUNX3 gene expression in remnant stomach cancer and adjacent mucosa with special reference to topography. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakase Y, Sakakura C, Miyagawa K, Kin S, Fukuda K, Yanagisawa A, Koide K, Morofuji N, Hosokawa Y, Shimomura K, Katsura K, Hagiwara A, Yamagishi H, Ito K, Ito Y.
  • 雑誌名: Br J Cancer.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent downregulation of the runt domain transcription factors RUNX1,RUNX3 and their cofactor CBFB in gastric cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 113(2) ページ: 221-228
• [雑誌論文] Frequent loss of RUNX3 gene expression in human bile duct and pancreatic cancer cell lines (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Yazumi S, Takaishi S, Sawada M, Sakakura C et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23(13) ページ: 2401-2407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential gene expression profiles of radioresistant oesophageal cancer cell lines established by continuous fractionated irradiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Sakakura C, et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 91(8) ページ: 1543-1550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Management of postoperative follow-up and surgical treatment for Krukenberg tumor from colorectal cancers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, et al.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology. 51(59) ページ: 1350-1359
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential gene expression profiles of radioresistant oesophageal cancer cell lines established by continuous fractionated irradiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Sakakura C, Miyagawa K, Kuriu Y, Kin S, Nakase Y, Hagiwara A, Mitsufuji S, Okazaki Y, Hayashizaki Y, Yamagishi
  • 雑誌名: Br J Cancer. 91(8) ページ: 1543-1550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Management of postoperative follow-up and surgical treatment for Krukenberg tumor from colorectal cancers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Hagiwara A, Yamazaki J, Takagi T, Hosokawa K, Shimomura K, Kin S, Nakase Y, Fukuda K, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology. 51(59) ページ: 1350-1353
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent loss of RUNX3 gene expression in human bile duct and pancreatic cancer cell lines. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Yazumi S, Takaishi S, Hasegawa K, Sawada M, Tanaka H, Ida H, Sakakura C, Ito K, Ito Y, Chiba T.
  • 雑誌名: Oncogene. 23(13) ページ: 2401-2407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intratumoral administration of methotrexate bound to activated carbon particles : antitumor effectiveness against human colon carcinoma xenografts and acute toxicity in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakase Y, Hagiwara A, Kin S, Fukuda K, Ito T, Takagi T, Fujiyama J, Sakakura C, Otsuji E, Yamagishi H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 311(1) ページ: 382-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combination of L-3-phosphoserine phosphatase and CEA using real-time RT-PCR improves accuracy in detection of peritoneal micrometastasis of gastric cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimomura K, Sakakura C, Takemura M, Takagi T, Fukuda K, Kin S, Nakase Y, Miyagawa K, Ohgaki M, Fujiyama J, Fujita Y, Nakanishi M, Hagiwara A, Shirane M, Okazaki Y, Hayashizaki Y, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 24(2C) ページ: 1113-1120
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Poor prognostic factors of hepatectomy in patients with resectable small hepatocellular carcinoma and cirrhosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ochiai T, Sonoyama T, Ichikawa D, Fujiwara H, Okamoto K, Sakakura C, Ueda Y, Otsuji E, Itoi H, Hagiwara A, Yamagishi H.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 130(4) ページ: 197-202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible involvement of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 3 (IP3R3) in the peritoneal dissemination of gastric cancers. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 23(5A) ページ: 3691-3697
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutations in exon 11 of the c-kit gene in a myogenic tumor and a neurogenic tumor as well as in gastrointestinal stromal tumors. Utility of c-kit mutation as a prognostic biomarker for gastrointestinal mesenchymal tumor. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka R, Sakakura C, Shimomura K, Fujita Y, Nakanishi M, Aragane H, Hagiwara A, Bamba M, Abe T, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Dig Surg. 20(3) ページ: 183-191
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cisplatin incorporated in microspheres : development and fundamental studies for its clinical application. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama J, Nakase Y, Osaki K, Sakakura C, Yamagishi H, Hagiwara A.
  • 雑誌名: J Control Release. 89(3) ページ: 397-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Successful treatment of intractable esophagothoracic fistula using covered self-expandable stent. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Hagiwara A, Kato D, Deguchi K, Hamada T, Itoi Y, Mitsufuji S, Kashima K, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology. 50(49) ページ: 77-79
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chromosome arm 20q gains and other genomic alterations in esophageal squamous cell carcinoma, as analyzed by comparative genomic hybridization and fluorescence in situ hybridization. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Sakakura C, Shimomura K, Nakanishi M, Yasuoka R, Aragane H, Hagiwara A, Abe T, Inazawa J, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology. 50(54) ページ: 1857-1863
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible involvement of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 3 (IP3R3) in the peritoneal dissemination of gastric cancers. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Hagiwara A, Fukuda K, Shimomura K, Takagi T, Kin S, Nakase Y, Fujiyama J, Mikoshiba K, Okazaki Y, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 23(5A) ページ: 3691-3697
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakakura C., et al.: "Successful treatment of intractable esophagothoracic fistula using covered self-expandable stent"Hepato gastroenterology. 50(49). 77-79 (2003)
• [文献書誌] Fujiyama J., Nakase Y, Osaki K, Sakakura C., et al.: "Cisplatin incorporated in microspheres : development and fundamental studies for its clinical application"J Control Release. 89(3). 397-408 (2003)
• [文献書誌] Yasuoka R., Sakakura C et al.: "Mutations in Exon 11 of the c-kit Gene in a Myogenic Tumor and a Neurogenic Tumor as Well as in Gastrointestinal Stromal Tumors"Dig Surg. 20(3). 183-191 (2003)
• [文献書誌] Sakakura C et al.: "Possible involvement of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 3 (IP3R3) in the peritoneal dissemination of gastric cancers"Anticancer Res. 23(5A). 3691-3697 (2003)
• [文献書誌] Sakakura C et al.: "Overexpression of dopa decarboxylase in peritoneal dissemination of gastric cancer and its potential as a novel marker"Br.J Cancer. 90(3). 665-671 (2004)