破骨細胞アポトーシスの分子メカニズム解明による生体内における骨吸収機能制御系の構築

• 研究課題/領域番号: 15390450
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 愛一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90359612)
• 研究分担者: 田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50282661) ; 織田 弘美 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60101698)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 11,800千円 (直接経費: 11,800千円); 2004年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円); 2003年度: 6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
• キーワード: 破骨細胞 / アポトーシス / Bim / FADD / 骨吸収 / ユビキチン化

研究概要

破骨細胞は生体では約2週間でアポトーシスによって細胞死に陥る、きわめて短命な細胞であるという事実である。換言すれば、骨リモデリングとは、破骨細胞によって急速に吸収され、欠損した骨組織を、骨芽細胞が緩やかに充填していく過程であるといえる。したがってリモデリングサイクルのイニシャティブをとり、骨代謝回転を決定しているのは破骨細胞であり、破骨細胞の活性、その生存期間は、生体において極めて厳密に制御されていなければならない。骨粗鬆症に代表される骨代謝疾患においては、正常なリモデリングの破綻、すなわち骨形成と骨吸収のアンバランスが大きな問題であると考えられているが、細胞レベルで主たる原因となるのは、破骨細胞の活性上昇・寿命の延長である。本研究においてわれわれは破骨細胞アポトーシスの分子メカニズムを検討した。その結果proapotptotic Bcl-2ファミリーに属するBH3-only protein Bimが破骨細胞アポトーシスに重要な役割を果たしていることが明らかになった。マクロファージコロニー刺激因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF)は破骨細胞アポトーシスを抑制するサイトカインであるが、破骨細胞をM-CSFで刺激するとBimがユビキチン化をうけ、プロテアソームによって分解される。このとき破骨細胞内のERKの活性化が重要な役割を果たす。今後破骨細胞におけるBimの発現を制御する薬剤を開発することによってまったく新しい骨代謝改善剤の開発がみこまれる。

研究成果

• [雑誌論文] Chondromodulin-I, a cartilage-derived angiogenesis inhibitory factor, suppresses T cell response ; an implication of a therapeutic potential for the treatment of arthritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi K, Misaki Y, Kawahata K, Shimada K, Juji T, Tanaka S, Oda H, Shukunami C, Nishizaki Y, Hiraki Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 50 ページ: 828-839
• [雑誌論文] Critical roles of c-Jun signaling in regulation of NFAT family and RANKL-regulated osteoclast differentiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, Reddy SV, Hata K, Yamashita K, Hiraga T, Watanabe T, Kukita T, Yoshioka K, Rao A, Yoneda T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 114 ページ: 475-484
  • NAID: 120001106909
• [雑誌論文] Monokine induced by interferon-gamma is induced by receptor activator of nuclear factor κB ligand and involved in osteoclast adhesion and migration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Ha H, Lee SH, Takeshita S, Tanaka S, Kim HM, Kim HH, Lee ZH.
  • 雑誌名: Blood. Dec 7(Epub ahead of print)
• [雑誌論文] Signal transduction pathways regulating osteoclast differentiation and function. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Nakamura, I., Inoue, J., Oda, H., Nakamura, K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 21 ページ: 123-133
  • NAID: 10014444230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, Miyazaki T, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 48 ページ: 2682-2692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of Osteoclast Apoptosis by Ubiquitination of Proapoptotic BH3-only Bcl-2 Family Member Bim. (2003)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Bouillet P, Miyazaki T, Kadono Y, Chikuda H, Chung U, Fukuda A, Hikita A, Seto H, Okada T, Inaba T, Sanjay A, Baron R, Kawaguchi H, Oda H, Nakamura K, Strasser A, Tanaka S.
  • 雑誌名: Embo J 22 ページ: 6653-6664
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Akiyama T.et al.: "Regulation of osteoclast apoptosis by ubiquitylation of proapoptolic BH3-only Bcl-2 family member Bim."The EMBO Journal. 22・24. 6653-6664 (2003)
• [文献書誌] 秋山 達, 田中 栄: "破骨細胞アポトーシスと骨吸収能の制御"Medical Science Digest. 30・2. 2-3 (2004)