| 研究課題/領域番号 |
15390469
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
麻酔・蘇生学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
山本 達郎 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (20200818)
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| 研究分担者 |
青江 知彦 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (90311612)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
13,900千円 (直接経費: 13,900千円)
2005年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
2004年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
2003年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
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| キーワード | モルヒネ / 耐性 / 鎮痛 / 神経因性疼痛 / マウス / Bip / BiP / オピオイド / KDEL受容体 / トランスジェーニックマウス |
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| 研究概要 |
神経因性疼痛患者に麻薬が効きにくい事は良く知られた事実であるが、そのメカニズムに関しては不明な点が多い。麻薬はオピオイド受容体を介して作用を発揮している。一般に、受容体は小胞体膜上で合成され、分泌され、ゴルジ体を経て細胞膜まで輸送され、機能を発揮するようになる。この間、小胞体内で高次構造が形成され機能的な蛋白質に成熟していく。本研究では、細胞内蛋白の輸送に関係するBiP蛋白の変異動物を用いて、細胞内蛋白輸送と麻薬受容体の関係を明らかにすることにより、麻薬耐性の発症機序の検討することにより、神経因性疼痛にける麻薬耐性の機序を検討することを目的としている。
第1に、BiP蛋白の変異動物において、麻薬の耐性が発現するかどうかについて検討した。麻薬耐性の作成には、モルヒネを腹空内へ連日投与(2回/日)することにより作成した。野生型のマウスでは、この方法により5日目にはモルヒネによる鎮痛効果はほとんどみられなくなる。一方、変異動物においては、モルヒネの投与量・反応曲線が右方に変異することを確認した。従って、変異動物では麻薬の耐性の発現が弱くなることを確認した。この麻薬耐性の発現が抑制されるメカニズムについての検討を免疫組織学的に行った。この結果としては、麻薬の受容体であるμ-opioid受容体の数などには変異動物と野生型の動物で差がないことがわかった。
今回の結果からは、麻薬耐性の機序の1つとして、細胞内蛋白輸送の異常が考えられた。神経因性疼痛は、麻薬抵抗性の疼痛であり、治療に難渋することの多い疾患である。
今回の研究で明らかに出来たのは以上の点であるが、今後はこの変異動物に神経因性疼痛モデルの一つである坐骨神経部分結紮モデルを作成し、モルヒネの鎮痛効果を検討する事により、神経因性疼痛の麻薬抵抗性の機序を詳細に検討し、あらたな治療法の開発に向けて研究を進める必要がある。
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