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子宮体癌に特徴的な遺伝子変異に基づいた細胞死誘導機構の解明と癌遺伝子治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 15390508
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 産婦人科学
研究機関九州大学

研究代表者

加藤 秀則  九大, 大学病院, 講師 (60214392)

研究分担者 和氣 徳夫  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50158606)
松田 貴雄  九州大学, 大学病院, 助手 (10304825)
浅野間 和夫  九州大学, 大学院・医学研究院, 日本学術振興会特別研究員
研究期間 (年度) 2003 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
12,400千円 (直接経費: 12,400千円)
2005年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2004年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2003年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
キーワードORF-12 / senescence / apoptosis / HPH-2 / EGLN-1 / HIF-1 / DCC / 子宮体癌 / ORF12 / Sodium butrate / p21 / Netrin
研究概要

1)DCCについて
ヒト子宮体癌細胞株7株をもちいて、全ての株でDCCの正常な発現が失われていることを確認し、Netrin-1存在下でDCCを再発現させると全株でアポトーシスが誘導されることを確認した。また臨床検体30例の検討でも70%程度の症例でDCC発現が消失しておりこれらの症例の予後は相対的に不良であることも判明した。臨床応用の第一歩としてDCC発現アデノウイルスベクターを作製した。引き続きこれを用いて、子宮体癌細胞株とヌードマウスを用いた系で生体内投与の検討を行う。
2)ORF-12について
ORF-12はHIF-1プロリン残基水酸化活性をもち、これをとうしてHIF-1の分解を促進する。多くの子宮体癌症例ではHIF-1の発現が亢進しておりその約5分の一にORF-12の異常が見られる(特に肉腫例ではほぼ全例)ことを明らかにした。ヒト子宮体癌細胞株3株を場として(これら全ては、ORF-2に変異を持つ)、正常型ORF-1の再発現はHIF-1蛋白を消失させ、その下流であるVEGFなどの腫瘍増殖促進的に働く多くの遺伝子の活性を低下させることを見いだした。さらにORF-12によるHIF-1の抑制は最終的には、senescenceを誘導し癌細胞死を導くことも明らかとなった。これらの事実をふまえてHIF-1活性阻害剤であるYC-1と17AAGを癌細胞株に添加したところ同様な細胞死の誘導が観察された。ORF-12発現アデノウイルスベクターとともにこれらの薬剤の生体内投与について、特に難治例の肉腫を中心にして今後検討を行う。
3)p21について
p21発現アデノウイルスベクターを作製した。これらの癌細胞への感染は、Rb,p16,p53の状態に依存せず低容量感染でsenescenceを、高容量でアポトーシスを誘導することを明らかにした。基礎的検討が終了したのでこれもヌードマウスを場として検討を進める。

報告書

(2件)
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2004 その他

すべて 雑誌論文 (6件) 文献書誌 (5件)

  • [雑誌論文] Placenta site trophoblastic tumor of the uterine cervix occurring from undetermined antecedent pregnancy.2004

    • 著者名/発表者名
      Soma H et al.
    • 雑誌名

      J.Obstet.Gynaecol.Res. 30、2

      ページ: 113-116

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The parent - of - origin effect of 10q22 coincides with two regions enriched for genes with downregulated expression in androgenetic placenta.2004

    • 著者名/発表者名
      Oudejans CBM et al.
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics 10

      ページ: 589-598

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] K-Ras and H-Ras activation promote distinct consequences on endometrial cell survival.2004

    • 著者名/発表者名
      Ninomiya Y et al.
    • 雑誌名

      Cancer Research 64

      ページ: 2759-2765

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Analysis of a candidate gene associated with growth suppression of choriocarcinoma and differentiation of trophoblasts.2004

    • 著者名/発表者名
      Asanoma K et al.
    • 雑誌名

      J Reprod Med 49,8

      ページ: 617-626

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of DCC and netrin-1 in normal human endometrium and its implication in endometrial carcinogenesis.2004

    • 著者名/発表者名
      Kato HD et al.
    • 雑誌名

      Gynecol Oncol. 95,2

      ページ: 281-289

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Retroperitoneal schwannoma bearing at the right vaginal wall.2004

    • 著者名/発表者名
      Inoue T et al.
    • 雑誌名

      J Obstet Gynaecol Res. 30,6

      ページ: 454-457

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Asanoma K et al.: "NECC1, a candidate choriocarcinoma suppressor gene which encodes homeodomain consensus motif."Genomics. 81. 15-25 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ueoka Y et al.: "Hepatocyte growth factor modulates motility and invasiveness of ovarian carcinomas via Ras mediated pathway."Molecular and cellular endocrinology. 202. 80-88 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Matsuda T et al.: "Genetics and molecular markers in gestational trophoblastic disease with special reference to their clinical application."Gynecology. 17,6. 827-836 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 須賀 新 他: "臨床遺伝子学'03-がんのジェネティクス-各論 子宮がんとジェネティクス"最新医学. 58. 2380-2391 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kato K et al.: "Cell and Molecular Biology of Endometrial Carcinoma : Contribution of estrogen receptor α and progesterone receptor-B to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation."Springer-Verlag Tokyo. 207-218 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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