| 研究課題/領域番号 |
15390563
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
機能系基礎歯科学
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
加藤 有三 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20014128)
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| 研究分担者 |
岡元 邦彰 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (10311846)
西下 一久 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (20237697)
柴田 光枝 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (20274665)
坂井 詠子 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (10176612)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
14,900千円 (直接経費: 14,900千円)
2005年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2004年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2003年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
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| キーワード | aspartic proteinase / atopic disease / cathepsin E / knockout mouse / osteoclast / signal transduction / atonic disease / Knockout mouse / knockout mice |
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| 研究概要 |
成熟型破骨細胞は、まず、血液幹細胞が、Macrophage-colony Stimulating Factor(M-CSF)の存在下、破骨細胞前駆細胞へと分化し、さらに、間葉系細胞からのReceptor Activator of NF-κB (RANK) Ligandが破骨細胞前駆細胞の膜表面に存在するRANKと結合することによって、シグナルが細胞内へ伝達され、細胞が互いに融合して多核の破骨細胞を形成する。その際、RANK ligandとそのおとり受容体としてのOsteoprotegerin(OPG)が破骨細胞への分化および活性化を制御している。本研究期間において、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であるペプスタチンAが破骨細胞形成を直接抑制していること、特に破骨細胞前駆細胞から単核の破骨細胞へ分化する段階を強く抑制していることが明らかとされた。この抑制は、カテプシンDの活性には依存していないことが示されたため、その作用メカニズムを調べるため、RANKの下流のシグナル分子のリン酸化の解析を行った。RANKL刺激によるIκB, Akt, p38のリン酸化には抑制は認められなかったが、ERKのリン酸化には抑制が認められた。また、最近破骨細胞の分化・活性化において、非常に注目を集めている分子nuclear factor of activated T cells c1(NFATc1)について解析を行った結果、タンパク質レベルでその発現が抑制されていることが明らかとなった。そこで、NFATc1のメッセージレベルでの解析をReal Time PCR法を用いて行ったところ、ペプスタチンAを作用させたものでは、有意にその発現量が減少していた。以上のことより、ペプスタチンAは破骨細胞分化・活性化を、ERKのリン酸化を抑制すること、NFATc1の発現量を抑制することにより抑制することが明らかとされた。
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