研究課題
基盤研究(B)
タイ肝吸虫は主にタイ東北部を中心に分布し胆管癌をもたらす。慢性感染および炎症は極めて重要な発がん因子である。炎症条件下では炎症細胞などから活性窒素種が生成され、8-ニトログアニンなどの変異誘発性DNA損傷塩基を生成して発がんをもたらすと考えられる。我々は抗8-ニトログアニン抗体を作成して免疫組織染色を行い、タイ肝吸虫感染ハムスターの肝内胆管上皮で8-ニトログアニンが顕著に生成されることを世界に先駆けて解明した(BBRC 2003,Nitric Oxide 2004,Carcinogenesis 2004)。抗寄生虫薬投与により、8-ニトログアニン生成は抑制された(Int.J.Cancer in press)。さらに我々はタイの肝内胆管癌患者における分子疫学的研究を行い、8-ニトログアニン生成が癌の浸潤と相関するという注目すべき知見を得た(World J.Gastroenterol.2005)。タイ肝吸虫感染者や胆管癌患者の尿中の酸化的DNA損傷塩基である8-oxodG量は健常人に比して有意に高く、抗寄生虫薬により減少した。またマクロファージ培養細胞を用いて、タイ肝吸虫抗原がTLR2を介して炎症反応を起こすことを解明した(Int.J.Parasitol.2005)。我々はこの分子疫学的研究によりタイ肝吸虫による胆管癌の発症機構を解明し、さらに広汎な要因による炎症関連発がんの分子機構の解明への基盤を確立した。我々はH.pylori感染胃炎患者の胃腺上皮(BBRC 2004)、慢性C型肝炎患者の肝細胞(J.Hepatol.2005)、口腔前癌状態の患者の口腔粘膜(Cancer Sci.2005,Nitric Oxide 2006)で、8-ニトログアニンが生成されることを明らかにした。炎症性腸疾患動物モデルでは大腸粘膜上皮でも8-ニトログアニンが生成された(Cancer Sci.2005)。我々は本課題において、炎症関連発がんでは病因に関わらず発がん好発部位に8-ニトログアニンが生成されるという共通の機構を提唱し、発がんリスクおよび癌患者の予後を評価する新規バイオマーカーとなりうることを示した。
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