ベータアミロイドによる細胞骨格の変容と軸索輸送障害

• 研究課題/領域番号: 15500245
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 比留間 弘美 北里大学, 医学部, 助教授 (10238397)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2003年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: ベータアミロイド / 軸索輸送 / 細胞骨格 / アルツハイマー病 / 軸策輸送

研究概要

ベータアミロイドは、アルツハイマー病の成因における主役と考えられている。一方、軸索輸送は、神経細胞内の物質輸送を担う重要な機能であり、その障害は神経変性、神経細胞死を招く。本研究者は、高感度ビデオ顕微鏡を用いて軸索内オルガネラの動態を観察することにより、ベータアミロイドが海馬神経の軸索輸送を進行性、不可逆性に抑制することを明らかにした。さらに本研究者は、細胞化学的実験(細胞内アクチンフィラメント生体染色)により、この抑制作用は、細胞骨格を形成しているアクチンの重合・凝集によって発現することを見出した。このアクチンの変容は、ベータアミロイドを洗浄しても元に戻らなかった。アクチン重合薬を用いて細胞内のアクチンの重合を促すと、軸索輸送は不可逆性に著しく阻害された。ベータアミロイドの軸索輸送抑制作用はアクチン脱重合薬の前処置により阻止された。ベータアミロイドの各フラグメントを用いた実験から、アクチン変容を引き起こす活性アミノ酸配列部位を31-35部位と同定した。また、ベータアミロイドの活性アミノ酸配列部位が細胞膜に接することにより、細胞内アクチンの変容が起こることが確かめられた。蛋白であるベータアミロイドが会合し、活性アミノ酸配列部位が露出せず細胞膜に接しにくい構造をとる場合には、ベータアミロイドの毒性は減弱した。本研究結果は、アルツハイマー病の予防と治療に示唆を与える意義をもつものと考えらる。

研究成果

• [雑誌論文] Nitric oxide generated by iNOS reduces deformability of Lewis lung carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Igawa S, Hayashi I, Tanaka N, Hiruma H, Majima M, Kawakami T, Hirose M, Masuda N, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Cancer Science 95 ページ: 342-347
  • NAID: 10013722547
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aβによる神経軸索輸送の抑制 (2004)
  • 著者名/発表者名: 比留間 弘美
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 22巻 ページ: 748-749
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide generated by iNOS reduces deformability of Lewis lung carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Igawa, S., Hayashi, I., Tanaka, N., Hiruma, H., Majima, M., Kawakami, T., Hirose, M., Masuda, N., Kobayashi, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 95(4) ページ: 342-347
  • NAID: 10013722547
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide generated by iNOS reduces deformability of Lewis lung carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Igawa S, Hayashi I, Tanaka N, Hiruma H, Majima M, Kawakami T, Hirose M, Masuda N, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Cancer Science 95(4) ページ: 342-347
  • NAID: 10013722547
• [雑誌論文] Aβによる神経軸索輸送の抑制 (2004)
  • 著者名/発表者名: 比留間 弘美
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 22(7) ページ: 748-749
• [雑誌論文] Fatty acids as an energy source for the operation of axoplasmic transport. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takenaka T, Hiruma H, Hori H, Hashimoto Y, Ichikawa T, Kawakami T
  • 雑誌名: Brain Research 972 ページ: 38-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Glutamate and amyloid beta-protein rapidly inhibit fast axonal transport in cultured rat hippocampal neurons by different mechanisms (2003)
  • 著者名/発表者名: Hiruma H, Katakura T, Takahashi S, Ichikawa T, Kawakami T
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 23 ページ: 8967-8977
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of extracellular ATP on axonal transport in cultured mouse dorsal root ganglion neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakama R, Hiruma H, Kawakami T
  • 雑誌名: Neuroscience 121 ページ: 531-535
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fatty acids as an energy source for the operation of axoplasmic transport. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takenaka, T., Hiruma, H., Hori, H., Hashimoto, Y., Ichikawa, T., Kawakami, T.
  • 雑誌名: Brain Research 972(1-2) ページ: 38-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glutamate and amyloid bet, -protein rapidly inhibit fast axonal transport in cultured rat hippocampal neurons by different mechanisms. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hiruma, H., Katakura, T., Takahashi, S., Ichikawa, T., Kawakami, T.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 23(26) ページ: 8967-8977
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of extracellular ATP on axonal transport in cultured mouse dorsal root ganglion neurons. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sakama, R., Hiruma, H., Kawakami, T.
  • 雑誌名: Neuroscience 121(3) ページ: 531-535
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of Soluble Laminin on Organelle Transport and Neurite Growth in Cultured Mouse Dorsal Root Ganglion Neurons : Difference between Primary Neurites and Branches
  • 著者名/発表者名: Kohno K, Kawakami T, Hiruma H
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology (発表予定)
  • NAID: 130005448019
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of soluble laminin on organelle transport and neurite growth in cultured mouse dorsal root ganglion neurons : difference between primary neurites and branches.
  • 著者名/発表者名: Kohno, K., Kawakami, T., Hiruma, H.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology (in press)
  • NAID: 130005448019
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of Soluble Laminin on Organelle Transport and Neurite Growth in Cultured Mouse Dorsal Root Ganglion Neurons : Difference between Primary Neurites and Branches
  • 著者名/発表者名: Kohno K, Kawakami T, Hiruma H
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiolog (発表予定)
  • NAID: 130005448019
• [文献書誌] Sakama R, Hiruma H, Kawakami T.: "Effects of extracellular ATP on axonal transport in cultured mouse dorsal root ganglion neurons."Neuroscience. 121(3). 531-535 (2003)
• [文献書誌] Hiruma H, Katakura T, Takahashi S, Ichikawa T, Kawakami T.: "Glutamate and amyloid beta-protein rapidly inhibit fast axonal transport in cultured rat hippocampal neurons by different mechanisms."The Journal of Neuroscience. 23(26). 8967-8977 (2003)
• [文献書誌] Takenaka T, Hiruma H, Hori H, Hashimoto Y, Ichikawa T, Kawakami T: "Fatty acids as an energy source for the operation of axoplasmic transport."Brain Research. 972(1-2). 38-43 (2003)