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グルタミン酸輸送タンパク質(EAATS)の制御分子開発

研究課題

研究課題/領域番号 15500278
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経化学・神経薬理学
研究機関独立行政法人産業技術総合研究所

研究代表者

茂里 康  独立行政法人産業技術総合研究所, セルエンジニアリング研究部門, 主任研究員 (90357187)

研究分担者 島本 啓子  (財団法人)サントリー生物有機科学研究所, 主任研究員 (70235638)
研究期間 (年度) 2003 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2004年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワードグルタミン酸 / トランスポーター / 阻害剤 / EAATs / DL-TBOA / TFB-TBOA / 中性アミノ酸 / ASCT / グルタミン酸トランスポータ / グルタミン酸トランスポーター / 海綿抽出物ライブラリー / アミノ酸アナログライブラリー
研究概要

グルタミン酸トランスポーター(EAATs)は、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸をシナプス間隙から除去し、神経伝達を速やかに終了させる役割を担っている。これまで、EAATのすべてのサブタイプを遮断できるブロッカーとしてDL-TBOA(DL-threo-β-benzyloxyaspartate)を開発した。さらに嵩高い置換基を導入したTFB-TBOA[(2S,3S)-3-{3-[4-(trifluoromethyl)benzoylamino]benzyloxy}aspartate]はnMレベルで阻害を示した。そこで、TFB-TBOAのnMレベルでの親和性に注目し、TFB-TBOAのアナログであるETB-TBOAをトリチウムで放射能ラベルし、レセプターリガンドと同様な方法で、EAATの親和性分子を[^3H]ETB-TBOAの結合阻害活性でスクリーニングできるかどうか検討した。まずEAAT1-5のすべてのサブタイプを強制発現させたCOS細胞を用いて、[^3H]ETB-TBOAの結合実験を行った。その結果、[^3H]ETB-TBOAはEAAT1-5のすべてのサブタイプに対し、Na^+依存性的、濃度依存的な結合活性を示した。EAATの代表的な基質(グルタミン酸、アスパラギン酸、CCG-III等)に対し、基質取り込み活性と同等な結合親和性を示した。またEAATの代表的な阻害剤(DL-TBOA、TFB-TBOA、ETB-TBOA、DHKA、THA、t-2,4-PDC等)に対しても基質に対する取り込み阻害活性と同程度の親和性を示した。[^3H]ETB-TBOAの結合は、EAATのすべてのサブタイプに対し、室温で約30分程度で平衡状態に達し、すくなくとも2時間は結合を維持した。また結合の平衡状態に達した段階で、TFB-TBOAを加えたところ、5分以内で[^3H]EFB-TBOAはEAATから速やかに解離を行った。以上の結果から、[^3H]ETB-TBOAを用いることにより、EAATに対する阻害剤などを効率的にスクリーニングできることが示唆された。

報告書

(4件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2006 2004 その他

すべて 雑誌論文 (10件) 文献書誌 (4件)

  • [雑誌論文] Elucidation of glutamate transporter function using selective inhibitors.2006

    • 著者名/発表者名
      島本啓子, 茂里康
    • 雑誌名

      Central Nervous System Agents in Medical Chemistry 6・1

      ページ: 59-71

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 神経伝達物質アミノ酸トランスポーターの機能2006

    • 著者名/発表者名
      茂里康, 島本啓子
    • 雑誌名

      生物物理 46

      ページ: 10-14

    • NAID

      110003487178

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 抑制性神経伝達物質トランスポーターの薬理学2006

    • 著者名/発表者名
      茂里康, 島本啓子
    • 雑誌名

      日本薬理学会誌 127・4

      ページ: 279-287

    • NAID

      10019252312

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より2006

    • 著者名/発表者名
      Yasushi Shigeri, Keiko Shimamoto
    • 雑誌名

      Seibutsu Butsuri 46(1)

      ページ: 10-14

    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より2006

    • 著者名/発表者名
      Yasushi Shigeri, Keiko Shimamoto
    • 雑誌名

      Folia Pharmacologica Japonica 127

      ページ: 279-287

    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Elucidation of glutamate transporter functions using selective inhibitors.2006

    • 著者名/発表者名
      島本啓子, 茂里康
    • 雑誌名

      Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry 6・1

      ページ: 59-71

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] 抑制性神経伝達物質トランスポーターの薬理学2006

    • 著者名/発表者名
      茂里康, 島本啓子
    • 雑誌名

      日本薬理学会誌 127・4(印刷中)

    • NAID

      10019252312

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterization of novel L-threo-beta-benzyloxyaspartate derivatives, high affinity blockers for the glutamate transporters2004

    • 著者名/発表者名
      島本啓子, 酒井隆一, 高岡季代, 湯元昇, 中嶋暉躬, Susan Amara, 茂里康
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 65・4

      ページ: 1008-1015

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs2004

    • 著者名/発表者名
      茂里康, Rebecca P.Seals, 島本啓子
    • 雑誌名

      Brain Research Reviews 45

      ページ: 250-265

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 神経疾患に深く関与している、グルタミン酸トランスポーターの強力な阻害剤の開発に成功。創薬開発への応用を目指す。2004

    • 著者名/発表者名
      茂里康
    • 雑誌名

      日経先端技術 232

      ページ: 3-3

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] 島本啓子, 酒井隆一, 高岡季代, 湯元昇, 中嶋暉躬, Susan Amara, 茂里康: "Characterization of novel L-threo-beta-benzyloxyaspartate derivatives, high affinity blockers for the glutamate transporters"Molecular Pharmacology. 印刷中. (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 茂里康, 島本啓子: "興奮性神経伝達物質グルタミン酸トランスポーターの制御分開発と機能解析"生化学. 75・4. 288-292 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 茂里康: "新しい創薬ターゲット:シナプス小胞存在型グルタミン酸トランスポーター"ファルマシア. 39・9. 890-891 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 茂里康, 島本啓子: "グルタミン酸トランスポーターの薬理学"日本薬理学会誌. 122・3. 253-264 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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