大脳基底核における逆行性伝達物質としてのドーパミンの機能解析

• 研究課題/領域番号: 15500292
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経・筋肉生理学
• 研究機関: 生理学研究所 (2004); 岡崎国立共同研究機構 (2003)
• 研究代表者: 籾山 俊彦 生理学研究所, 大脳皮質機能研究系, 助教授 (20230055)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2004年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2003年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: ドーパミン / 脱分極 / グルタミン酸 / スライス / 逆行性伝達物質 / D2型受容体 / 大脳基底核 / パッチクランプ / 腹側被蓋野 / 興奮性シナプス / D2型受容型 / ノックアウトマウス / 抗体 / 興奮性シナプス後電流 / D_2型受容体 / 抑制

研究概要

中脳ドーバミン系は、運動・情動行動、それらの病的状態として、パーキンソン病や統合失調症と関連することが示唆されている。ドーパミン性ニューロンの活動は、大脳皮質等からのグルタミン酸性入力により制御されているが、申請者は最近、腹側被蓋野のドーパミン性ニューロンへのグルタミン酸性シナプス伝達が、外来性に投与したドーパミンにより、シナプス前D2型受容体を介して抑制されることを見出した。しかしながら、生理的に遊離されたドーパミンの機能は不明である。最近の報告によると、ドーパミンは線状体等の軸索終末のみならず、ドーパミン性ニューロンの細胞体および樹状突起からも遊離されることが示唆されている。したがって、申請者の知見と組み合わせると、シナプス後ニューロン(ドーパミン性)の興奮・発火によって遊離されたドーパミンが逆行性に伝達され、シナプス前終末(グルタミン酸性)に存在するD_2型ドーパミン受容体を活性化してグルタミン酸遊離を抑制する、という仮説が成り立つ。
本研究では、中脳腹側被蓋野のドーパミン性ニューロンから興奮性シナプス後電流(EPSCs)を誘発し、以下の結果を得た。
1)ドーパミン性ニューロンを脱分極させることによりEPSCsが抑制された。
2)EPSCsの抑制はドーパミンD2型受容体アンタゴニストにより拮抗された。
3)EPSCsの抑制はD2受容体ノックアウトマウスでは起こらなかった。
4)coefficient of variationの解析によりこの抑制作用はシナプス前性であることが示唆された。
5)ドーパミン性ニューロンに活動電位を発生させることによってもEPSCは同程度に抑制された。
以上により、ドーパミン性ニューロンから遊離されたドーパミンが自身への興奮性シナプス伝達を修飾していると考えられ、ドーパミンが逆行性伝達物質として機能している可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Potential functional neural repair with grafted neural stem cells of early embryonic neuroepithelial origin (2005)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K. et al.
  • 雑誌名: neuroscience Research (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Potential functional neural repair with grafted neural stem cells of early embryonic neuroepithelial origin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uchida, K., Momiyama, T., Okano, H., Yuzaki, M., Koizumi, A., Mine, Y, Kawase, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Research (in press)
  • NAID: 10016477081
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Poential functional neuralrepair with grafted neural stem cells of early embryonic neuroepithelial origin (2005)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Momiyama T et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Resarch (in press)
• [雑誌論文] Parallel decrease in ω-conotoxin-sensitive transmission and dopamine-induced inhibition at the striatal synapse of development rats (2003)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Momiyama
  • 雑誌名: Journal of Physiology 546(2) ページ: 483-490
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP 12-deficient mice (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaifu T. et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 111(3) ページ: 323-332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ドパミンによる運動精神機能調節:新たな研究への展開 (2003)
  • 著者名/発表者名: 笹 征史 et al.
  • 雑誌名: 日本薬理学会誌 122(3) ページ: 215-225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parallel decrease in ω-conotoxin-sensitive transmission and dopamine-induced inhibition at the striatal synapse of developing rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Momiyama, T.
  • 雑誌名: Journal of Physiology 546(2) ページ: 483-490
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP 12-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaifu, T. et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 111(3) ページ: 323-332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of psychomotor functions by dopamine: Integration of various approaches. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sasa, M., Nishi, A., Kobayashi, K., Sano, H., Momiyama, T., Uramura, K., Yada, T, Mori, N., Suzuki, K., Minobe, Y.
  • 雑誌名: Folia Pharmacologica Japonica 122(3) ページ: 215-225
  • NAID: 130000085949
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Paralle decrease in omega-conotoxin-sensitive transmission and dopamine-induced inhibition at thr striatal synapse of developing rats (2003)
  • 著者名/発表者名: Momiyama, T.
  • 雑誌名: Journal of Physiology 546.2 ページ: 483-490
• [雑誌論文] Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice (2003)
  • 著者名/発表者名: Kaifu T. et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 111.3 ページ: 323-332
• [雑誌論文] スライスパッチクランプ法を用いた中枢シナプス伝達機構の解析 (2003)
  • 著者名/発表者名: 籾山俊彦
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 121.3 ページ: 174-180
  • NAID: 130000086203
• [文献書誌] Momiyama, T.: "Parallel decrease in ω-conotoxin-sensitive transmission and dopamine-induced inhibition at the striatal synapse of developing rats"Journal of Physiology. 546.2. 483-490 (2003)
• [文献書誌] Kaifu, T., et al.: "Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice"Journal of Clinical Investigation. 111.3. 323-332 (2003)
• [文献書誌] 籾山俊彦: "スライスパッチクランプ法を用いた中枢シナプス伝達機構の解析"日本薬理学雑誌. 121.3. 174-180 (2003)