細胞分裂に係わるシグナル伝達機構の研究

• 研究課題/領域番号: 15570154
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 白形 正樹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (70251551)
• 研究分担者: 山梨 裕司 (山梨 裕二) 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40202387)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 細胞周期制御 / 細胞増殖 / がん / アポトーシス / シグナル伝達 / 細胞周期 / ゲノム複製 / EBウイルス / MAPK

研究概要

真核細胞の細胞分裂は染色体複製の完了に始まり、染色体の凝縮、核膜の崩壊から、染色体の分離、細胞質の分裂、娘細胞での核形成へと続く一連の動的な過程であり、その制御機構の解明は生命現象を理解する上で最も重要な課題の一つである。これまでに細胞分裂を制御するリン酸化酵素の存在が知られているが、最近の研究から、細胞膜近傍を起点とするシグナル伝達経路において極めて重要な機能を持つリン酸化酵素が分裂期に強く活性化されることが明らかになり、細胞外刺激に応答するシグナル伝達機構と細胞分裂の制御機構が密接に関連していることを示唆しており、細胞分裂機構の解明には両機構を統合的に理解することが必要と思われる。そこで、細胞周期分裂期に於いて細胞周期に依存してチロシンリン酸化されるシグナル伝達分子の検索を行い、チロシンキナーゼの下流で機能するシグナル分子として同定したDokが細胞分裂期に極めて強くチロシンリン酸化されることを発見した。また、その優性阻害性(dominant negative)変異体の過剰発現が細胞分裂の中期以降においてアポトーシスあるいは細胞分裂の破綻(catastrophe)を招くという予想外の知見を得た。さらに、Dokの優性阻害性変異体が、G1期あるいはS期においては核内に局在することも判明した。以上の結果は、Dokが細胞周期の進行に深く関与していることを示唆しており、Dokは重要な生理機能を担っていると推測された。そこで、Dok遺伝子欠損マウスの詳細な解析を行った。その結果、Dok欠損マウスはヒトの慢性骨髄性白血病に類似した病状を呈し、骨髄球はアポトーシス感受性が亢進していることが判明した。したがって、生体においてDokは細胞増殖つまり細胞周期の制御に重要であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Dok-1 and Dok-2 in myeloid homeostasis and suppression of leukemia (2004)
  • 著者名/発表者名: 白形 正樹
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 200 ページ: 1681-1687
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of Dok-1 and Dok-2 in myeloid homeostasis and suppression of leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomoharu Yasuda, Masaki Shirakata, Atsushi Iwama, Asuka Ishii, Yasuhiro Ebihara, Mitsujiro Osawa, Kazuho Honda, Hisaaki Shinohara, Katsuko Sudo, Kohichiro Tsuji, Hiromitsu Nakauchi, Yoichiro Iwakura, Hisamaru Hirai, Hideaki Oda, Tadashi Yamamoto, Yuji Yamanashi
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 200 ページ: 1681-1687
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CD40 ligand is a critical effector of Epstein-Barr virus in host cell survival and transformation (2003)
  • 著者名/発表者名: 白形 正樹
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100 ページ: 7836-7840
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Placental extravillous cytotrophoblasts persistently express class I MHC molecules after human cytomegalovirus infection. (2003)
  • 著者名/発表者名: 白形 正樹
  • 雑誌名: Journal of Virology 77 ページ: 8187-8195
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CD40 ligand is a critical effector of Epstein-Barr virus in host cell survival and transformation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ken-Ichi Imadome, Masaki Shirakata, Norio Shimizu, Shigeaki Nonoyama, Yuji Yamanashi
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100 ページ: 7836-7840
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Placental extravillous cytotrophoblasts persistently express class I MHC molecules after human cytomegalovirus infection. (2003)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Terauchi, Hideki Koi, Chikako Hayano, Noriko Toyama-Sorimachi, Hajime Karasuyama, Yuji Yamanashi, Takeshi Aso, Masaki Shirakata
  • 雑誌名: Journal of Virology 77 ページ: 8187-8195
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] EBNA1変異体 (2004)
  • 発明者名: 白形 正樹
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 2004-316127
  • 出願年月日: 2004-10-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 白形正樹: "CD40 ligand is a critical effector of Epstein-Barr virus in host cell survival and transformation"Proceedings of Ntional Academy of Sciences USA. 100. 7836-7840 (2003)
• [文献書誌] 白形正樹: "Placental extravillous cytotrophoblasts persistently express class I major histocompatibility complex molecules after human cytomegalovirus infection"Journal of Virology. 77. 8187-8195 (2003)