細胞骨格・細胞運動に関わるMEK kinase1(MEKK1)の機能解析

• 研究課題/領域番号: 15570162
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 湯尻 俊昭 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (80346551)
• 研究分担者: 高橋 徹 山口大学, 医学部附属病院, 医員(臨床) ; 佐藤 穣 山口大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20253156)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2003年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: MEKK1 / embryonic stem cell / Bcr-Abl / Cell Migration / Calpain / STAT3 / FAK / IRS1 / Cell migration

研究概要

我々は慢性骨髄性白血病のBcr-Abl融合蛋白によるシグナル伝達機構にMEKK1が関与することを見出し、MEKK1-NFkB経路が抗アポトーシス作用に働いていることを明らかにした(Nawata R. et al Oncogene22,7774-7780,2003)。さらにMEKK1のBcr-Ablシグナル伝達経路における機能を詳細に調べるために、MEKK1-/- embryonic stem cell(ES細胞)を用いて解析した。Bcr-Abl蛋白を野生型ES細胞に遺伝子導入すると、LIF除去による分化誘導に対して未分化性を維持する表現型を呈する。一方、MEKK1-/-ES細胞においてはその様な表現型は認められず、分化傾向を示した。このことはES細胞においてMEKK1がBcr-Ablによる未分化維持機構に重要な役割を果たしていることを明らかにした。さらに興味深いことにES細胞の未分化性維持に重要な役割を果たしているSTAT3の活性化がMEKK1-/-ES細胞では低下していた。これらのことはES細胞において、Bcr-Abl蛋白はMEKK1を介してSTAT3の活性化をきたし、未分化性あるいは自己複製機能に貢献していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Autografting followed by a reduced-intensity conditioning unrelated donor cord blood transplantation for a patient with refractory multiple myeloma : successful engraftment with minimal toxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ando T.et al.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 74 ページ: 175-179
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ablation of MEKK1 Suppresses Intimal Hyperplasia by Impairing Smooth Muscle Cell Migration and uPA Expression in a Mouse Blood Flow Cessation Model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li Y.et al.
  • 雑誌名: Circulation 1111 ページ: 1672-1678
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ablation of MEKK1 Suppresses Intimal Hyperplasia by Impairing Smooth Muscle Cell Migration and uPA Expression in a Mouse Blood Flow Cessation Model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li Y.et al.
  • 雑誌名: Circulation 111 ページ: 1672-1678
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Autografting followed by a reduced-intensity conditioning unrelated donor cord blood transplantation for a patient with refractory multiple myeloma : successful engraftment with minimal toxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ando T et al.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 74 ページ: 175-179
• [雑誌論文] Helicobacter pylori and chronic ITP : the discrepancy in the clinical responses to eradication therapy might be due to differences in the bacterial strains. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T et al.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 594-594
• [雑誌論文] Sustained cytogenetic remission induced by imatinib mesylate in a chronic myeloid leukemia patient who had relapsed into lymphoid crisis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2004)
  • 著者名/発表者名: Yujiri T et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 80 ページ: 67-69
• [雑誌論文] Gene targeting法によるMEK kinase1(MEKK1)の機能解析 (2004)
  • 著者名/発表者名: 湯尻俊昭
  • 雑誌名: 山口医学 53 ページ: 215-219
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress Induces Wfsl Gene Expression in Pancreatic b-cells via Transcriptional Activation
  • 著者名/発表者名: Ueda K.et al.
  • 雑誌名: Eur J Endocrinology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MEK kinase 1 is Essential for Bcr-Abl Induced STAT3 and self-Renewal Activity in Embryonic Stem Cells.
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y. et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress Induces Wfs1 Gene Expression in Pancreatic b-cells via Transcriptional Activation.
  • 著者名/発表者名: Ueda K.et al.
  • 雑誌名: Eur J Endocrinology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MEK kinase 1 is Essential for Bcr-Abl Induced STAT3 and Self-Renewal Activity in Embryonic Stem Cells.
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y. et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ablation of MEKK1 Suppresses Intimal Hyperplasia by Impairing Smooth Muscle Cell Migration and uPA Expression in a Mouse Blood Flow Cessation Model.
  • 著者名/発表者名: Li Y et al.
  • 雑誌名: Circulation (in press)
• [文献書誌] Yujiri T et al.: "MEK kinase 1 interacts with focal adhesion kinase and regulated insulin receptor substrate-1 expression"J.Biol.Chem.. 278. 3846-3851 (2003)
• [文献書誌] Cuevas BD et al.: "MEKK1 regulated calpain-dependent proteolysis of focal adhesion proteins for rear-end detachment of migrating fibroblasts"EMBO J.. 22. 3346-3355 (2003)
• [文献書誌] Nawata R et al.: "MEK Kinase 1 mediates the anti-apoptotic effect of the Bcr-Abl oncogene through NF-kB activation"Oncogene. 22. 7774-7780 (2003)
• [文献書誌] Takahashi T et al.: "Molecular mimicry by Helicobacter pylori CagA protein may be involved in the pathogenesis : of H. Pylori-associated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura"Brit J Haematol. 124. 91-96 (2004)