Frizzledファミリーによる細胞内情報伝達機構および個体レベルでの機能解析

• 研究課題/領域番号: 15570168
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 八尾 良司 財団法人癌研究会, 癌研究所・細胞生物部, 主任研究員 (80291095)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2004年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2003年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
• キーワード: frizzled / Wnt / GOPC / MAGI-3 / Knockout mouse / wnt / knockout mouse / Frizzled / Ltap / JNK

研究概要

七回膜貫通型受容体frizzledは、Wnt受容体としてWnt canonical pathwayに加えてPCP pathway等種々の情報伝達経路の制御に関わっている。本研究ではfrizzled分子のC端末に結合する分子としてfzip (frizzled interacting protein)を同定し、その機能解析を行った。
Fzip-1は、新規遺伝子でありGOPCと命名し解析を進めた結果、frizzledがゴルジ体から細胞膜へ移行する過程に重要な役割を果していることが示唆された。さらにGOPCノックアウトマウスの解析により、GOPCは精子形成過程においてゴルジ体から先体への小胞輸送にも関与することが明らかになった。
Fzip-2は膜タンパク質の足場タンパク質として報告されているMAGI-3と同一分子であった。MAGI-3は、frizzled familyのなかでもfrizzled4および7に特異的に結合し、さらにPCP遺伝子産物として知られるLtapタンパク質とも結合し、これら三者複合体は、JNKの活性制御に関わることが明らかとなった。
Fzip-3は、細胞分裂期において、中心体および防錘糸に局在した。ノックアウトマウスの作製、解析によりFzip-3欠損マウスは胎生致死であり、またweak alleleの解析からfzip-3は量依存的に発生過程に重要な役割を果していることが、明らかとなった。fzip-3欠損細胞は、細胞分裂に特徴的な染色体の分配異常を生じ、そのことがfzip-3欠損マウスの表現型の原因と考えられた。さらに本研究で作製されたconditionalマウスのホモ接合体は異常を認めず、成体における機能解析に有効であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] The coiled tail of the round-headed spermatozoa appears during epididymal passage in GOPC-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Toyama, F.Ito, C.Toyama, Y.Maekawa, M.Yao, R.Noda, T.Toshimori, K.
  • 雑誌名: Arch. Histol. Cytol. 67(4) ページ: 361-371
  • NAID: 10014259591
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Failure to assemble the peri-nuclear structures in GOPC deficient spermaticds as found in round-headed spermatozoa. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito, C.Suzuki-Toyoda, F.Maekawa, M.Toyama, Y.Yao, R.Noda, T.Toshimori, K.
  • 雑誌名: Arch. Histol. Cytol. 67(4) ページ: 349-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MAGI-3 is involved in the regulation of the JNK signaling pathway as a scaffold protein for frizzled and Ltap. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yao, R.Natsume, Y.Noda, T.
  • 雑誌名: Oncogene 23(36) ページ: 6023-6030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oligo-astheno-teratozoospermia in mice lacking Cnot7, a regulator of retinoid X receptor beta. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T.Yao, R.Ogawa, T.Suzuki, T.Ito, T.Tsunekawa, T.Inoue, K.Ajima, R.Miyasaka, T.Yoshida, Y.Ogura, A.Toshimori, K.Noze, T.Yamamoto, T.Noda, T.
  • 雑誌名: Nat. Genet. 36(5) ページ: 528-533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The coiled tail of the round-headed spermatozoa appears during epididymal passage in GOPC-deficient mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Toyota, F., Ito, C., Toyama, Y., Maekawa, M., Yao, R., Noda, T., Toshimori, K.
  • 雑誌名: Arch.Histol.Cytol. 67(4) ページ: 361-371
  • NAID: 10014259591
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Failure to assemble the peri-nuclear structures in GOPC deficient spermaticds as found in round-headed spermatozoa (2004)
  • 著者名/発表者名: Ito, C., Suzuki-Toyoda, F., Maekawa, M., Toyama, Y., Yao, R., Noda, T., Toshimori, K.
  • 雑誌名: Arch.Histol.Cytol. 67(4) ページ: 349-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MAGI-3 is involved in the regulation of the JNK signaling pathway as a scaffold protein for frizzled and Ltap (2004)
  • 著者名/発表者名: Yao, R., Natsume, Y., Noda, T.
  • 雑誌名: Oncogene 23(36) ページ: 6023-6030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oligo-astheno-teratozoospermia in mice lacking Cnot7, a regulator of retinoid X receptor beta (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Yao, R., Ogawa, T., Suzuki, T., Ito, T., Tsunekawa, T., Inoue, K., Ajima, R., Miyasaka, T., Yoshida, Y., Ogura, A., Toshimori, K., Noce, T., Yamamoto, T., Noda, T.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 36(5) ページ: 528-533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The coiled tail of the round-headed spermatozoa appears during epididymal passage in GOPC-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Toyota, F., Ito, C., Toyama, Y., Maekawa, M., Yao, R., Noda, T., Toshimori, K.
  • 雑誌名: Arch.Histol.Cytol. 67(4) ページ: 361-371
  • NAID: 10014259591
• [雑誌論文] Failure to assemble the peri-nuclear structures in GOPC deficient spermaticds as found in round-headed spermatozoa. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ita, C.Suzuki-Toyoda, F., Maekawa, M., Toyama, Y., Yao, R., Noda, T., Toshimori M.
  • 雑誌名: Arch.Histol.Cytol. 67(4) ページ: 349-360
• [雑誌論文] MAGI-3 is involved in the regulation of JNK signaling pathway as a scaffold protein for frizzled and Ltap. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yao, R., Natsume, Y., Noda, T.
  • 雑誌名: Oncogene 23(36) ページ: 6023-6030
• [雑誌論文] Oligo-astheno-teratozoospermia in mice lacking Cnot7, a regulator of retinoid X receptor beta. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Yao R., Ogawa, T., Suzuki, T., Ito, T., Tsunekawa, T., Inoue, K., Ajima, R., Miyasaka, T., Yoshida, Y., Ogura, A., Toshimori, K., Noce, T., Yamamoto, T., Noda, T.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 36(5) ページ: 528-533
• [雑誌論文] Lymphoid enhancer factor 1 makes cells resistant to transforming growth factor β-induced repression of c-myc. (2003)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T.Suzuki, H.Yagi, K.Furuhashi, M.Yao, R.Susa, S.Noda, T.Arai, Y.Miyazono, K.Kato, M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63(4) ページ: 801-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lymphoid enhancer factor 1 makes cells resistant to transforming growth factor β-induced repression of c-myc (2003)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T., Suzuki, H., Yagi, K., Furuhashi, M., Yao, R., Susa, S., Noda, T., Arai, Y., Miyazono, K., Kato, M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63(4) ページ: 801-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T.Nakamura, R.Yao, et al.(total 15, 2nd): "Oligo-astheno-teratozoospermia in mice lacking CCR4-associated factor 1, a novel regulator of RXRβ."Nature Genetics. in press. (2004)
• [文献書誌] T.Sasaki, R.Yao, et al.(total 10, 5th): "Lymphoid enhancer factor 1 makes cells resistant to transforming growth factor beta-induced repression of c-myc."Cancer Res.. 63(4). 801-806 (2003)