| 研究課題/領域番号 |
15590024
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 東京薬科大学 |
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研究代表者 |
青柳 榮 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (30212385)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2004年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2003年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | 海洋アルカロイド / ハリクロリン / ピンナ酸 / アシルニトロソ化合物 / 分子内エン反応 / オレフィン閉環メタセシス / 形式全合成 / アザスピロ[4.5]デカン |
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| 研究概要 |
ハリクロリン及びピンナ酸は、6-アザスピロ[4.5]デカンを共通基本骨格とする特異な分子構造を有し、それぞれ細胞接着分子(VCAM-1)の産生阻害活性あるいは細胞質ホスホリパーゼ阻害(cPLA_2)活性を有することから疾病治療薬開発のリード化合物として期待されている海洋アルカロイドである。本研究は、独自の経路によるハリクロリン及びピンナ酸の全合成を目指して行われたものであり、以下に述べる成果を得ることができた。
初めに、シクロペンテノン環のアリル位にアルコキシ置換基を有するアシルニトロソ化合物のanti面選択的分子内エン反応を検討することによりアザスピロ[4.5]デカン体を単一立体異性体として得る方法を確立した。このエン反応成績体よりC-5位への立体選択的エチニル基導入を経て5R^*-置換アザスピロ[4.5]デカン-13-オンにを合成した。次いでC-13位へのアリル基導入を経由して3環性ラクタムを構築の後、立体選択的水素化及びC-14メチル化を経てハリクロリン及びピンナ酸訂正式に共通する立体配置を備えた14R^*-メチル-オクタヒドロシクロペンタ[i]インドリジノンを合成した。さらに本化合物のラクタム環開環、ヒドリド還元を経て良好な収率で開環成績体である(5R^*,13R^*,14R^*)-5,13-ジ置換アザスピロ[4.5]デカンに導くことができた。本化合物を共通中間体として用い、2級アミノ基保護、官能基変換、Horner-Emmons反応などからなる5工程を経てピンナ酸の形式全合成を達成した。さらに、アザスピロデカン共通中間体より、C-5置換基のアリル基への変換、N-2-(エトキシカルボニル)-アリル化を経てジエンを合成し、オレフィン閉環メタセシスを適用すると高収率でキノリジジン環が構築された。最後にO-脱保護することによりハリクロリンの形式全合成を達成することができた。
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