リガンドの構造柔軟性は結合サイトでどう分子認識されるか

• 研究課題/領域番号: 15590043
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 後藤 了 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (50253232)
• 研究分担者: 宗像 達夫 東和大学, 工学部, 講師 (30320261) ; 寺田 弘 東京理科大学, 薬学部, 教授 (00035544)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2004年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: パッカリング座標 / 多様体 / 主成分分析 / 環状化合物 / シクロアルカン / エリスロマイシン / シガトキシン / コンフォメーション解析 / クラスター分析 / リガンド-タンパク質相互作用

研究概要

受容体モデルタンパク質にリガンド分子が結合するプロセスにおいて、タンパク質分子の結合サイトも、リガンド分子も相互に立体的な相補性を高めるように構造が変化する。これを分子動力学計算法などのシミュレーション手法を用いて解析する場合には統計熱力学的に有効となるような回数の計算を必要とする。
しかしながら、立体構造とその時系列的変化を組み合わせた4次元時空間の瞬間瞬間を捉えた時空間のスナップショットを網羅的に計算し、それらの相互関係を解析することで成立するネットワーク構造データを解析すると、相当大きな記憶容量が必要とされるが、その計算回数は統計的に有効となるようなものではなく、それぞれの経路については1回どおりの計算回数で済まされるため、計算負荷はシミュレーションの繰り返しと比べると飛躍的に少なくなる。このような4次元時空間のスナップショットの発生には、タンパク質分子およびリガンド分子の立体構造の動的空間を網羅的に計算しておき、その空間的な組み合わせについての検証を行う手法が適用可能である。
そこで、分子構造の動的空間がどのようなものであるかを明らかにするためモンテカルロ計算を行うことで網羅的に分子のコンフォメーションを発生し、その内部座標を主成分分析することで時間とは独立な解空間を発生させるシステムを構築した。この計算結果を詳細に調べたところ、環構造を持つ化合物には環構造の特性に対応した解空間が出現することを明らかにした。そこで構造と解空間との関係性を3次元図形の位相幾何学としてとらえることで、より複雑な立体構造を有する物質について解空間のトポロジーを見積もる数学的原理を解明した。

研究成果

• [雑誌論文] 1-Alkyl(aryl)(tetrafluoroborate)-λ^3-bromanes as highly efficient Michaek acceptors : Uncatalyzed conjugate addition of 1-alkynyl(trialkyl)stannanes yielding symmetrical and unsymmetrical 1,3-butadiynes (2005)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, M.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 44 ページ: 406-409
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alkyl(aryl)(tetrafluoroborate)-λ^3-bromanes as highly efficient Michael acceptors : Uncatalyzed conjugate addition of 1-alkynyl(trialkyl)stannanes yielding symmetrical and unsymmetrical 1,3-butadiynes (2005)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, M., Nishi, Y., Goto, S., Frohn, H.J.
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 44 ページ: 406-409
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 1-Alkyl(aryl)(tetrafluoroborate)-λ^3-bromanes as highly efficient Michaek acceptors : Uncatalyzed conjugate addition of 1-alkynyl... (2005)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, M.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 44 ページ: 406-409
• [雑誌論文] Intramolecular nonbonded S-O interaction in actazolamide and thiadiazolinethione molecules in their dimeric crystalline structures and complex crystalline structures with enzymes (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagao, Y.
  • 雑誌名: Tetahedron Letters 45 ページ: 8757-8761
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] New ring expansion reactions of hydroxyl propenoyl cyclic compounds under palladium(0)/phosphine-catalyzed conditions (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagao, Y.
  • 雑誌名: Organic Letters 24 ページ: 2133-2136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanistic consideration for the consecutive cyclization of 2,3-dibromopropylamines hydrobromide giving a strained molecule, 1-azabicyclo[1.1.0]butane (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K.
  • 雑誌名: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 52 ページ: 89-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intramolecular nonbonded S-O interaction in acetazolamide and thiadiazolinethione molecules in their dimeric crystalline structures and complex crystalline structures with enzymes (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagao, Y., Iimori, H., Honjo, T., Goto, S., Ooi, T., Sano, S., Shiro, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 45 ページ: 8757-8761
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] New ring-expansion reactions of hydroxy propenoyl cyclic compounds under palladium(0)/phosphine-catalyzed conditions (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagao, Y., Tanaka, S., Ueki, A., Kumazawa, M., Goto, S., Ooi, T., Sano, S., Shiro, M.
  • 雑誌名: Org.Lett. 24 ページ: 2133-2136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanistic considerations for the consecutive cyclization of 2,3-dibromopropylarmine hydrobromide giving a strained molecule, 1-azabicyclo[1.1.0]butane (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K., Ikee, Y., Goto, S., Shiro, M., Nagao, Y.
  • 雑誌名: Chem.Pharm.Bull. 52 ページ: 89-94
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intramolecular nonbonded S-O interaction in actazolamide and thiadiazolinethione molecules in their dimeric crystalline structure... (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagao, Y.
  • 雑誌名: Tetahedron Letters 45 ページ: 8757-8761
• [雑誌論文] Mechanistic consideration for the consecutive cyclization of 2,3-dibromopropylamines hydrobromide giving a strained molecule,... (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K.
  • 雑誌名: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 52 ページ: 89-94
• [雑誌論文] Synthesis, structure, and reaction of l-alkynyl(aryl)-λ^3-bromanes (2003)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, M.
  • 雑誌名: Journal of American Chemical Society 125 ページ: 15304-15305
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanistic investigations on the reaction between amines or amides and an alkylperoxy-λ^3-iodane (2003)
  • 著者名/発表者名: Sueda, T.
  • 雑誌名: Journal of Organic Chemistry 18 ページ: 3307-3310
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] α-Tocopheryl succinate activates protein kinase C in cellular and cell-free systems (2003)
  • 著者名/発表者名: Kogure, K., Hama, S., Goto, S., Munakata, T., Tokumura, A., Fukuzawa, K.
  • 雑誌名: J.Nutr.Sci.Vitaminol. 49 ページ: 310-314
  • NAID: 10012074064
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthesis, structure, and reaction of 1-alkynyl(aryl)-λ^3-bromanes (2003)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, M., Nishi, Y., Goto, S., Shiro, M., Frohn, H.J.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 125 ページ: 15304-15305
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two lignan dimmers from bamboo stems (Phyllostachys edulis). (2003)
  • 著者名/発表者名: Suga, A., Takaishi, Y., Goto, S., Munakata, T., Yamauchi, I., Kogure, K.
  • 雑誌名: Phytochemistry 64 ページ: 991-996
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanistic investigations on the reaction between amines or amides and an alkylperoxy-λ^3-iodane (2003)
  • 著者名/発表者名: Sueda, T., Kajishima, D., Goto, S.
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 18 ページ: 3307-3310
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Secondary hypervalent I (III)【triple bond】O interactions : Synthesis and structure of hypervalent complexes of diphenyl-λ^3-iodanes with 18-crown-6 (2003)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, M., Suefuji, T., Miyamoto, K., Tada, N., Goto, S., Shiro, M., Sakamoto, S., Yamaguchi, K.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 125 ページ: 769-773
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthesis, structure, and reaction of 1-alkynyl(aryl)-λ^3-bromanes (2003)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, M.
  • 雑誌名: Journal of American Chemical Society 125 ページ: 15304-15305
• [文献書誌] K.Hayashi et al.: "Mechanistic consideration for the consecutive cyclization of 2,3-dibromopropylamine hydrobroumide"Chem.Pharm.Bull.. 52(1). 89-94 (2004)
• [文献書誌] K.Kogure et al.: "α-Tokopheryl succinate activates protein kinase C in cellular and cell-free systems"J.Nutr.Sci.Vitaminol.. 49. 310-314 (2003)
• [文献書誌] M.Ochiai et al.: "Synthesis, Structure, and Reaction of 1-Alkynyl(aryl)-λ^3-bromanes"J.Am.Chem.Soc.. 125(50). 15304-15305 (2003)
• [文献書誌] A.Suga et al.: "Two lignan dimers from bamboo stems (Phyllostachys edulis)"Phytochemistry. 64. 991-996 (2003)
• [文献書誌] T.Sueda et al.: "Mechanistic investigations on the reaction between amines or amides and an alkylperoxy-λ^3-iodane"J.Org : Chem.. 68. 3307-3310 (2003)
• [文献書誌] M.Ochiai et al.: "Secondary Hypervalent I(III)。トO Interactions : Synthesis and Structure of Hypervalent Complexes of Diphenyl"J.Am.Chem.Soc.. 125(3). 769-773 (2003)