| 研究概要 |
生活習慣と社会環境の変化にともなって,インスリン抵抗性から糖尿病に移行する比率が急速に増加している.申請者はインスリン抵抗性とレドクス恒常性との関連性から,細胞外において抗酸化能を発揮する唯一のSODアイソザイムであるEC-SODのレベルとインスリン抵抗性病態との関連性に着目し,(1)インスリン抵抗性の指標としてのEC-SOD測定の有用性を明らかにすること,(2)EC-SOD変動のメカニズムの解明を目的とし,本研究に着手した.
1.糖尿病患者の血漿中EC-SODレベル
糖尿病患者の血漿中EC-SOD濃度が,空腹時血糖値,body mass index(BMI),インスリン抵抗性指数(HOMA-R)との間に有意な負の相関性を示し,血漿中アディポネクチン濃度との間には有意な正の相関性を示したこと,並びに塩酸ピオグリタゾン治療開始により血漿中EC-SOD濃度は有意に上昇した.
2.EC-SOD変動のメカニズムの解明
ヒト線維芽細胞,平滑筋細胞の培養細胞系を用いた実験において,インスリン抵抗性改善薬である塩酸ピオグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体(転写因子PPARγリガンド)は,EC-SOD発現に対し影響を及ぼさなかった.しかし,インスリン抵抗性に関連する転写因子であるC/EBPβのエンハンサーであるprolactinは培養細胞におけるEC-SODの発現を有意に亢進させた.一方,インスリン抵抗性発現の原因と言われているTNF-αはEC-SODの発現を有意に低下させたが,TNF-α抗体の共存下ではその作用は抑制された.
以上のように,血清中EC-SODレベルはインスリン抵抗性病態を反映する有用な指標となることが示唆された.また,インスリン抵抗性病態における血中EC-SODレベルの低下は,TNF-αによる発現抑制による可能性が示唆された.
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