| 研究概要 |
本研究では,急性冠症候群の誘発因子としての,粥状動脈硬化症に見られるプラークに着目し,その形成に係わるマクロファージの泡沫化,および安定性に係わるマトリックスタンパク質とその分解酵素(MMP)の産生機構について研究し,以下の成績を得た.
1.マクロファージの泡沫化の原因となるコレステロールエステルの産生に,ホスホリパーゼA_2(PLA_2)の活性化が関与することを,酸化低密度リポタンパク質(酸化LDL)で刺激したマウス腹腔マクロファージを用いて明らかにした.また,その活性化は酵素の膜移行の促進によることを,さらにそのサブタイプがIVC型PLA_2であることを,IVA型PLA_2ノックダウン細胞,IVA型PLA_2欠損マウス由来のマクロファージ,およびIVC型PLA_2過剰発現細胞を用いて明らかにした.
2.ヒト冠動脈平滑筋細胞を酸化LDLで刺激した時のMMP-1の産生機構を検索した結果,酸化LDLが血小板由来増殖因子(PDGF)受容体を介して下流のextracellular signal-regulated kinase 1/2および転写因子AP-1を活性化する機構を明らかにした.一方,ヒト単球性白血病細胞株から分化させたヒトマクロファージを酸化LDLで刺激した時のMMP-9産生にIVA型PLA_2が関与することを,IVA型PLA_2ノックダウン細胞やIVA型PLA_2欠損マウス由来マクロファージを用いて明らかにした.
3.プラークの被膜成分であるフィブロネクチンの産生機構をヒトメサンギウム細胞を用いて検索した.その結果,酸化LDL刺激による産生の一部に活性酸素種と,転写因子SP-1の活性化が関与すること,さらにこの産生がIVA型PLA_2阻害剤や,IVA型PLA_2遺伝子欠損マウスから調製したメサンギウム細胞で著明に低下することを見出し,IVA型PLA_2の関与を明らかにした.
|
