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創薬のための薬物の物性評価・予測システムの構築とその基礎研究

研究課題

研究課題/領域番号 15590105
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 創薬化学
研究機関神戸薬科大学

研究代表者

山上 知佐子  神戸薬科大学, 薬学部, 助教授 (20140410)

研究分担者 本橋 範子  神戸薬科大学, 薬学部, 助教授 (60068343)
赤松 美紀  京都大学, 大学院・農学研究科, 助教授 (70183134)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2004年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2003年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
キーワード構造活性相関 / 疎水性パラメータ / 電子的パラメータ / 立体パラメータ / 水素結合パラメータ / 予測システム
研究概要

疎水性パラメータlog P_<oct>(P_<oct>: 1-octanol/水系分配係数)の予測には水素結合効果の寄与を正確に評価する事が重要で、H-acceptorを含む化合物の予測についてはH-acceptor parameter,S_<HA>,を開発することにより良い結果を得ている.本研究においてはフェノール誘導体をモデル化合物としてH-donorを含む化合物の予測法の確立に挑戦した.
1.log Pのデータ蓄積と予測法の確立
モノ置換フェノール(置換基:non-H-donor)のlog P値をCHCl_3/水系(log P_<CL>)とbutylether/水系(log P_E)で測定し、log P_<oct>との相関関係をS_<HA>を用いて定量的に解析したところ次の良好な相関式を得た.(σ^o:電子的置換基定数)
log P_<CL>=1.050log P_<oct>-1.172σ^o+0.754S_<HA>-1.968
log P_E=1.188log P_<oct>-0.280σ^o-0.298S_<HA>-0.488
両式の係数の差はクロロホルム(H-donor)とブチルエーテル(H-acceptor)の水素結合効果の差をよく説明し、S_<HA>がすぐれた水素結合parameterであることが示された.
2.電子的・立体的parameterの予測と活性値解析への適用
フェノール化合物であるHydroxybenzalacetoneの抗酸化活性(IC_<50>)を測定し、化合物の物理化学的パラメータを用いて解析したところ、次に示すように電子的パラメータ(σ^+)とOH基のオルト置換基の立体パラメータ(Es)で表現できることがわかった。
-log IC_<50>=pσ^++eEs+const.
σ^+,Esはともに経験的parameterであるためMO等計算により、これらのparameterを予測する方法を検討した結果、σ^+はE_<HOMO>(HOMO-Energy)とF_<H,O>(Frontier electron density on OH)で、EsはCOMFA解析によるsteric fieldで表現でき、計算のみにより活性値の解析が可能であることが示された.
-log IC_<50>=eE_<HOMO>+fΣF_<H,O>+[CoMFA steric field]+const.

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (19件) 図書 (1件) 文献書誌 (5件)

  • [雑誌論文] Quantitative Structure-activity Relationship Studies for Antioxidant Hydroxybenzalacetones by Quantum Chemical- and 3-D-QSAR(CoMFA) Analyses2005

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 15・11

      ページ: 2845-2850

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hydrogen-bonding Abilities for Phenols Assessed by Quantitative Analyses of Their Partition Coefficients Derived from Different Partitioning Systems2005

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 53・4

      ページ: 398-401

    • NAID

      10016653042

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Application of a Stepwise Flow Ratiometry without Phase Separation to the Determination of the Chloroform/Water Distribution Coefficients of Volatile Diazines2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka H. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 53・4

      ページ: 374-377

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antioxidant Effects of Hydroxybenzalacetones on Peroxynitrite-induced Lipid Peroxidation in Red Blood Cell Membrane Ghost and SOS Response in Salmonella typhimurium TA4107/pSK10022005

    • 著者名/発表者名
      Motohashi N. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 53(印刷中)

    • NAID

      10016656041

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Quantitative Structure-activity Relationship Studies for Antioxidant Hydroxybenzalacetones by Quantum Chemical- and 3-D-QSAR(CoMFA) Analyses2005

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 15(11)

      ページ: 2845-2850

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hydrogen-bonding Abilities for Phenols Assessed by Quantitative Analyses of Their Partition Coefficients Derived from Different Partitioning Systems2005

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 53(4)

      ページ: 398-401

    • NAID

      10016653042

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Application of a Stepwise Flow Ratiometry without Phase Separation to the Determination of the Chloroform/Water Distribution Coefficients of Volatile Diazines2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka H. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 53(4)

      ページ: 374-377

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Quantitative Structure-activity Relationship Studies for Antioxidant Hydroxybenzalacetones by Quantum Chemical- and 3-D-QSAR(CoMFA) Analyses2005

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hydrogen-bonding Abilities for Phenols Assessed by Quantitative Analyses of Their Partition Coefficients Derived from Different Partitioning Systems2005

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 53・4(印刷中)

    • NAID

      10016653042

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Application of a Stepwise Flow Ratiometry without Phase Separation to the Determination of the Chloroform/Water Distribution Coefficients of Volatile Diazines2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka S. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 53・4(印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Quantitative Structure-activity Relationship Analyses of Antioxidant and Free Radical-Scavenging Activities for Hydroxybenzalacetones2004

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 14・22

      ページ: 5629-5633

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Analyses of the Partition Coefficient, Log P, Using Ab Initio MO Parameter and Accessible Surface Area of Solute Molecules2004

    • 著者名/発表者名
      Chuman H. et al.
    • 雑誌名

      J.Pharm.Sci. 93・11

      ページ: 2681-2697

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Quantitative Structure-activity Relationship Analyses of Antioxidant and Free Radical-Scavenging Activities for Hydroxybenzalacetones2004

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 14(22)

      ページ: 5629-5633

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Analyses of the Partition Coefficient, Log P, Using Ab Initio MO Parameter and Accessible Surface Area of Solute Molecules.2004

    • 著者名/発表者名
      Chuman H. et al.
    • 雑誌名

      J.Pharm.Sci. 93(11)

      ページ: 2681-2697

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Quantitative Structure-activity Relationship Analyses of Antioxidant and Free Radical-Scavenging Activities for Hydroxybenzalacetones2004

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med Chem.Lett 14・22

      ページ: 5629-5633

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A new Hydrogen-Accepting Parameter for Monosubstituted Thiophenes and Furans for Correlating Retention Factors and Octanol-Water Partition Coefficients.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C, et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 51・10

      ページ: 1196-1200

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A new Hydrogen-Accepting Parameter for Monosubstituted Thiophenes and Furans for Correlating Retention Factors and Octanol-Water Partition Coefficients.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. 51(10)

      ページ: 1196-1200

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] QSAR Analyses of Antioxidative Hydroxybenzalacetones2003

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C. et al.
    • 雑誌名

      Designing Drugs and Crop Protectants : process, problems and solutions (eds.by M.Ford, D.Livingstone, J.Dearden, H.van de Waterbeemd)(Blackwell Publishing, Oxford)

      ページ: 471-472

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antioxidant Effects of Hydroxybenzalacetones on Peroxynitrite-induced Lipid Peroxidation in Red Blood Cell Membrane Ghost and SOS Response in Salmonella typhimurium TA4107/pSK1OO2.

    • 著者名/発表者名
      Motohashi N. et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull. (In Press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] "QSAR Analyses of Antioxidative Hydroxybenzalacetones" in Designing Drugs and Crop Protectants : process, problems and solutions.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamagami C., Motohashi N., Akamatsu et al.
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      Blackwell Publishing
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamagami C.et al.: "A New Hydrogen-Accepting Parameter for Monosubstituted Thiophenes and Furans for Correlating Retention Factors and Octanol-Water Partition Coefficients."Chem.Pharm.Bull.. 51・10. 1196-1200 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ano R., Akamatsu M.et al.: "Relationship between structure and permeability of dipeptide derivatives containing Tryptophan and related compounds across human intestinal epithelial (Caco-2) cells."Bioorg.Med.Chem. 12・1. 249-255 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ano R., Akamatsu M.et al.: "Relationships between structure and high-throughput screening permeability of peptide derivatives and related compounds with artificial membranes : application to prediction of Caco-2 cell permeability."Bioorg.Med.Chem. 12・1. 257-264 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Akizawa H., Motohashi N.et al.: "HPLC retention behavior of poly-aromatic-hydrocarbons on aminopropyl silica gels modified with Cu(II)-and Ni(II)-phthalocyanine derivatives in non-polar eluent."Chem.Pharm.Bull.. 52・1. 41-46 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamagami C., Motohashi N., Akamatsu et al.: ""QSAR Analyses of Antioxidative Hydroxybenzalacetones"in EuroQSAR2002,Designing Drugs and Crop Protectants : process, problems and solutions."Blackwell Publishing. 2 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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