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ダイオキシンによる間葉系幹細胞の多分化能のかく乱とそのメカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 15590114
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 環境系薬学
研究機関日本大学

研究代表者

手塚 雅勝  日本大学, 薬学部, 教授 (00046294)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2003年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワード間葉系幹細胞 / ダイオキシン / 多分化能 / 3T3-L1細胞 / AhR / プロモーター解析 / 脂肪細胞分化 / Ahレセプター
研究概要

AhRノックアウトマウスには肝臓への脂肪の蓄積ならびに背骨の彎曲が観察される。このことはAhRが間葉系幹細胞からの脂肪細胞分化ならびに骨芽細胞分化に関与していることを示唆するとともに、これら細胞分化がダイオキシン類の影響を受けることを示唆している。我々はダイオキシン類が間葉系幹細胞の骨・脂肪細胞への分化をかく乱することを見出した。間葉系幹細胞は骨組織ならびに脂肪組織のみならず、骨格筋、心筋や軟骨組織へと分化し、これらの恒常性の維持や修復・再生に機能していることから、ダイオキシン曝露による脂肪組織の減少、骨形成不全あるいは心筋障害等も組織再生能力の低下が主因のひとつであると推察される。
本研究で見出した間葉系幹細胞の多分化能の阻害をはじめとする多くのダイオキシン類の毒性発現はダイオキシン類の受容体であるAhRによって媒介される。そこで次にTCDDに対し高い感受性を持つ3T3-L1細胞に着目し、脂肪細胞分化におけるAhRの量的変化、ならびにその発現調節機構に関する検討を行った。3T3-L1細胞の脂肪細胞分化におけるAhRタンパク質量は、脂肪細胞分化に伴い減少した。またこのAhRタンパク質の減少に対して、プロテオソーム阻害剤の影響は見られなかった。さらに、AhR mRNAの発現量を検討した結果、AhRタンパク質とほぼ同様に脂肪細胞分化に伴い減少することが示された。さらに、脂肪細胞分化におけるAhR mRNAの発現抑制機構を解明するために、AhR遺伝子のプロモーター解析を行った。5'上流を段階的に欠失させたAhR遺伝子プロモーター領域をリポーター遺伝子に繋ぎ、その活性の比較により分化感受性領域を検討した結果、脂肪細胞分化により-399/-339および-296/-217部位の活性の低下がみられた。そこで、これらの領域に結合する因子の検索を行った結果、前駆脂肪細胞で確認された因子が脂肪細胞では明らかに減少していることが示された。これらのことから脂肪細胞分化に伴うAhR mRNA発現量の減少には、-399/-339および-296/-217の領域が関与し、これらの領域上に結合する何らかのトランス活性化因子の分化に伴う量的減少、あるいは活性の低下が関与していることが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2003 その他

すべて 雑誌論文 (1件) 文献書誌 (1件)

  • [雑誌論文] Transcriptional Regulation of the AhR Gene during Adipose Differentiation2003

    • 著者名/発表者名
      S.Shimba, M.Tezuka et al.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin 26(9)

      ページ: 1266-1271

    • NAID

      110003608585

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimaba, S., Hayashi, M., Ohno, T., Tezuka, M.: "Transcriptional regulation of the AhR gene during adipose differentiation."Biol.Pharm.Bull.. 26・9. 1266-1271 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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