研究課題
基盤研究(C)
細胞性粘菌Dictyostelium discoideumは、最も下等な多細胞生物の1種であり、単純な分化・発生様式を示す。細胞性粘菌の柄細胞分化誘導因子として、粘菌細胞が産生する低分子脂溶性物質DIF-1が同定されている(1987年)。我々は、このDIF-1に抗腫瘍活性があることを発見し(1995年)、以来、その作用機構の解析を行ってきた。DIF-1は我々が調べたすべての腫瘍細胞に対して増殖阻害活性を示し、場合によっては細胞分化を誘導・促進した。しかしながら、DIF-1の作用機構の詳細やDIF-1のターゲットは明らかにされていなかった。本研究において、我々は、1)ヒト胃ガン細胞において、DIF-1がMEK/ERK系を介して、STAT3を阻害し細胞増殖を阻害することを突き止めた(Kanai et al.Oncogene.2003)。2)K562ヒト白血病細胞において、DIF-1がErk活性を抑制することによって、Glcyclinsの発現を抑制し、Rbタンパク質を脱リン酸化することによって、細胞周期をG1期に停止させることを示した(Akaishi et al.Eur.J.Pharmacol.2004)。3)DIF-1の薬理学的ターゲットの少なくとも1つを世界に先駆けて発見した。すなわち、DIF-1がcAMP分解酵素であるphophodiesterasel(PDE1)に直接結合して酵素活性を阻害することを示した(Shimizu et al.Cancer Res.2004)。4)DIF-1の誘導体を化学合成して、in vitroで化学構造-作用相関解析を行い、新たに強力な抗腫瘍作用を有する化合物を発見した(投稿中)。5)また、DIF-1の研究を進める過程で、偶然にも「亜鉛がcalcineurin活性を阻害する」ことを発見した(Takahashi et al.BBRC.2003)。
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