メカニズムに基づいたPK-PD解析モデルによる医薬品最適投与計画の再評価

• 研究課題/領域番号: 15590144
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 大阪薬科大学
• 研究代表者: 掛見 正郎 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (00019134)
• 研究分担者: 岩永 一範 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (20257900) ; 宮崎 誠 大阪薬科大学, 薬学部, 助手 (10319593)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2004年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 時間薬理学 / 日内変動 / 糖尿病治療薬 / トルブタミド / GLUT4 / トランスポーター / PK-PD / 生体恒常系 / グルコーストランスポーター / スルホニルウレア / PK-PD解析

研究概要

本研究の目的は、薬物の生体内動態(pharmacokinetics : PK)と、薬理効果(pharmacodynamics : PD)の関係を、生体恒常系の日内変動やフィードバック調節系を含めた「メカニズムに基づいたPK-PD解析」を行うことで定量的化し、これを使用して医薬品の新しい投与計画設定法の確立を目指すものであった。生体恒常系の一つである血糖恒常系は顕著な日内変動を示すことが古くから知られており、糖尿病治療時にもこれら日内変動の影響を受けている。本研究ではスルホニルウレア系糖尿病治療薬トルブタミド(TB)についてラットを用いて検討を行った。その結果、ラットの血糖値および血漿中インスリン濃度は、それぞれ15時付近および18時付近に極大値を示す日周リズムをもつことを明らかにした。またTBを6時、18時のほかに、14時においてもi.v. bolus投与した結果、血糖低下効果は6時<14時<18時の順に増強し、夜間で薬効が亢進する日内変動が認められた。一方、血漿中TB濃度は顕著な日周リズムが存在するものの、薬効に直接関連する非結合型濃度推移には日内変動はほとんどないことを明らかにした。このことは、血糖低下効果に見られた日周リズムはTBの薬理学的機序との関連を示唆するものである。そこで、TBによる糖取り込み作用の指標として、TB投与後の脂肪細胞における糖輸送トランスポーターGLUT4の発現量を経時的に測定したところ、TB投与後、GLUT4発現量は直ちに増加したが、投与後30分にはほぼ基底値まで低下することが判った。また、これら発現量の増加は、6時と比べてわずかに18時で大きくなる傾向がみられた。そこで、6、14、18時におけるTBの体内動態と血糖低下率との関係を、血糖低下が最大となる投与後40分までについて速度論的に解析した。その結果、モデルによる解析は夜間に亢進する血糖低下効果を合理的に表すことができた。このとき、血糖低下率と直接関係のある因子の経時変化を推定したところ、GLUT4発現量の変化と類似していた。したがって、TBの血糖低下効果に認められた時刻差には末梢での糖取り込み能の時刻差が関与しているとの結論に至った。以上本研究で明らかにした研究結果は、糖尿病治療薬の最適投与計画及び最適投与製剤を設計する上で、極めて有用な情報を提供し得たものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Disposition of lipid-based formulation in the intestinal tract affects the absorption of poorly water-soluble drugs (2006)
  • 著者名/発表者名: 岩永 一範
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 29 ページ: 508-512
  • NAID: 110005602132
• [雑誌論文] サケ・カルシトニンのPharmacokinetics-pharmacodynamics に及ぼす日周リズムの影響 (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 誠
  • 雑誌名: TDM研究 22・1 ページ: 40-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of Circadian Rhythm on Pharmacokinetics-Pharmacodynamics of Salmon Calcitonin in Rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Makoto MIYAZAKI, Naoya HOSHINO, Nobuhiro TAKEDA, Kazunori IWANAGA, Masawo KAKEMI
  • 雑誌名: The Journal of Therapeutic Drug Monitoring 22 ページ: 40-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] サケカルシトニンのPharmacokinetics-Pharnacodynamicsに及ぼす日周リズムの影響 (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 誠
  • 雑誌名: TDM研究 22 ページ: 40-47
• [雑誌論文] サケカルシトニンのPharmacokinetics-Pharmacodynamicsに及ぼす日周リズムの影響 (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 誠
  • 雑誌名: TDM研究 22 ページ: 40-47
• [雑誌論文] トルブタミドのPharmacokinetics-pharmacodynamics に及ぼす日内リズムの影響 (2004)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 誠
  • 雑誌名: TDM研究 21・1 ページ: 26-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of Circadian Rhythm on Pharmacokinetics-Pharmacodynamics of Tolbutamide in Rats (2004)
  • 著者名/発表者名: Makoto MIYAZAKI, Toshiki FUJII, Kumiko MIYAKE, Kazunori IWANAGA, Masawo KAKEMI
  • 雑誌名: The Journal of Therapeutic Drug Monitoring 21 ページ: 26-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Estimation of Bioavailability of Salmon Calcitonin from the Hypocalcemic Effect in Rats (II) : Effect of Protease Inhibitor on the Pharmacokinetic - Pharmacodynamic Relationship after Intranasal Administration. (2003)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 誠
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 18 ページ: 358-364
  • NAID: 10011952849
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Estimation of Bioavailability of Salmon Calcitonin from the Hypocalcemic Effect in Rats (I) : Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling Based on the Endogenous Ca Regulation System (2003)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 誠
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 18 ページ: 350-357
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of sympathetic nervous system activity during administration of carvedirol in rats with dilated cardiomyopathy (2003)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 賢一
  • 雑誌名: J. Cardiovascular Pharmacology 42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Estimation of Bioavailability of Salmon Calcitonin from the Hypocalcemic Effect in Rats (II) : Effect of Protease Inhibitor on the Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationship after Intranasal Administration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Makoto Miyazaki, Susumu Nakade, Kazunori Iwanaga, Kazuhiro Morimoto, Masawo Kakemi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 18 ページ: 358-364
  • NAID: 10011952849
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Estimation of Bioavailability of Salmon Calcitonin from the Hypocalcemic Effect in Rats (I) : Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling Based on the Endogenous Ca Regulation System (2003)
  • 著者名/発表者名: Makoto Miyazaki, Susumu Nakade, Kazunori Iwanaga, Kazuhiro Morimoto, Masawo Kakemi
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 18 ページ: 350-357
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Contribution of sympathetic nervous system activity during administration of carvedirol in rats with dilated cardiomyopathy (2003)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Watanabe, Yuichi Abe, Shinji Sato, Mir Wahed, Juan Wen, Gurusamy Narashiman, Meilei Ma, Fadia Ali, Yuki Saito, Palaniyandi Suresh, Ken Sakurai, Mayako Soga, Yusuke Nagai, Toshihiro Takahashi, Go Hasegawa, Makoto Naito, Hitoshi Tachikawa, Naohito Tanabe, Makoto Komada, Yoshifusa Aizawa, Kenichi Yamaguchi, Makoto Miyazaki, Masawo Kakemi
  • 雑誌名: J.Cardiovascular Pharmacology 42 (suppl.1)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] 宮崎 誠: "トルブタミドのpharmacokinetics-pharmacodynamicsに及ぼす日内リズムの影響"TDM研究. 21. 26-32 (2004)