Hb^<pres>遺伝子ノックインマウスにおける酸素輸送効率

• 研究課題/領域番号: 15590191
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 本間 生夫 昭和大学, 医学部, 教授 (20057079)
• 研究分担者: 岩瀬 みち子 昭和大学, 医学部, 講師 (80119164) ; 金丸 みつ子 昭和大学, 医学部, 助手 (40255716) ; 白澤 卓二 東京都老人総合研究所, 分子老化研究グループ, 副参事研究員 (80226323)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2004年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2003年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: ヘモグロビン / プレスバイテリアン型変異 / 換気量 / 酸素消費量 / 組織酸素量 / 低酸素 / 呼吸不全 / プレスバイタリアン / 異常ヘモグロビン / 高炭酸ガス / 炭酸ガス排出量 / 低酸素血症

研究概要

慢性呼吸不全状態では換気不全や肺機能不全により末梢組織は常に低酸素状態に置かれている。酸素はヘモグロビンに結合し運搬されるが、末梢における解離をより多くすれば、組織に供給される酸素量を増やすことができると考えられる。我々は、組織低酸素状態を改善させる方法として酸素親和性は弱いがアロステリック効果の強いPresbyterian型ヘモグロビンの応用が酸素の遊離、供給量の増大に有利ではないかと考えた。β-グロビン遺伝子に変異を有するPresbyterian型ヘモグロビン症は、4量体中心部に配位するβ108AsnがLysに変異することにより、ヘモグロビン中心渦へCl^-を囲い、脱酸素状態で安定化するため酸素解離が著明であり、酸素乖離曲線が右方移動している。共同研究者の白澤らは、このような特性をもつPresbyterian型変異をマウスβグロビン遺伝子に導入したノックインマウスを作製した。我々は白澤と共同でPresbyterian型変異マウスが呼吸生理学的に有利な点を明らかにした(Shirasawa et al,2003)。即ち、mutant miceは、酸素消費量、二酸化炭素排出量、組織酸素量の増大がみられたが換気量は減少していた。これは、mutant Hbが、換気亢進によってではなくHbの酸素解離によって末梢の酸素供給量を増大させたことを示している。更に、慢性的な末梢組織への酸素供給亢進は急性高炭酸ガス暴露、低酸素ガス暴露時の換気亢進の抑制を可能にすることが明らかになった(Izumizaki et al,2003)。このようなPresbyterian型変異マウスの組織呼吸に及ぼす機能獲得効果は、将来の呼吸不全治療や虚血性疾患の治療につながる可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Role of the carotid bodies in chemosensory ventilatory responses in the anesthetized mouse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Izumizaki M, Pokorski M, Homma I
  • 雑誌名: J.Appl : Physiol 97 ページ: 1401-1407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of the carotid bodies in chemosensory ventilatory responses in the anesthetized mouse (2004)
  • 著者名/発表者名: Izumizaki M, Pokorski M, Homma I
  • 雑誌名: J Appl Physiol 97 ページ: 1401-1407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of the carotid bodies in chemosensory ventilatory responses in the anesthetized mouse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Izumizaki M Pokorski M, Homma I, et al.
  • 雑誌名: J Appl Physiol 97 ページ: 1401-1407
• [雑誌論文] Oxygen affinity of hemoglobin regulates O_2 consumption, metabolism, and physical activity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa T, Izumizaki M, Iwase M, Homma I et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 278 ページ: 5035-5043
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The affinity of hemoglobin for oxygen affects ventilatory responses in mutant mice with Presbyterian hemoglobinopathy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Izumizaki M, Iwase M, Shirasawa T, Homma I et al.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol 285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 呼吸不全の遺伝子治療-変異ヘモグロビンの研究を通じて- (2003)
  • 著者名/発表者名: 黄菲, 本間生夫, 白澤卓二 他8名
  • 雑誌名: 呼吸 22 ページ: 101-110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oxygen affinity of hemoglobin regulates 02 consumption, metabolism, and physical activity (2003)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa T, Izumizaki M, Suzuki Y, Ishihara A, Shimizu T, Tamaki M, Huang F, Koizumi K, Iwase M, Sakai H, Tsuchida E, Ueshima K, Inoue H, Koseki H, Senda T, Kuriyama T, Homma I
  • 雑誌名: J Biol Chem 278 ページ: 5035-5043
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The affinity of hemoglobin for oxygen affects ventilatory responses in mutant mice with Presbyterian hemoglobinopathy (2003)
  • 著者名/発表者名: Izumizaki M, Tamaki M, Suzuki Y, Iwase M, Shirasawa T, Kimura H, Homma I
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oxygen affinity of hemoglobin regulates 02 consumption, metabolism, and physical activity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shirasawa T, Izumizaki M Iwase M, Homma I, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 278
• [雑誌論文] The affinity of hemoglobin for oxygen affects ventilatory responses in mutant mice with Presbyterian hemoglobinopa (2003)
  • 著者名/発表者名: Izumizaki M, Iwase M, Shirasawa T, Homma I, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285
• [文献書誌] Izumizaki, M.: "The affinity of hemoglobin for oxygen affects ventilatory responses in mutant mice with Presbyterian hemoglobinopathy"Am.J.Physiol.. 285. 747-753 (2003)
• [文献書誌] Iwase, M.: "Effects of hyperthermia on ventilation and metabolism during hypoxia in conscious mice"Japanese Journal of Physiology. 54巻1号(in press). (2004)