研究課題
基盤研究(C)
(1)著者らは抗原誘発気道過敏性ラットの気管支平滑筋にrhoA mRNAの発現が亢進していることを初めて見いだした。RhoAタンパク質や三量体Gタンパク質などの発現がupregulationされていることを著者らはすでに報告しているが、こうして増大したRhoAが気管支平滑筋においてCa^<2+>感受性亢進を強く発現しすることから、この一連の現象が気道過敏性につながるものと提唱する。(2)RhoAタンパク質の発現に関与する転写因子をprotein/DNA array法を用いて検討した。活性化の認められたものはStat5、CDP、HSE、SBE、SIE、CBFであった。(3)喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に検出されるサイトカインTNFαによりAChに対する気管支収縮反応は増大し、同時に気管支組織中のRhoAのmRNAとタンパク質量は増加した。このTNFαによる気道反応性の亢進にはp42/44MAPK活性化を介してRhoAの合成が増加することが推察された。共焦点レーザー顕微鏡を用いてラット摘出気管支平滑筋細胞におけるRhoAタンパク質の細胞内分布を観察した。ACh刺激により、RhoAは細胞質から細胞膜に移動し、膜結合型の活性型に変化することを証明した。(4)RhoAとともにCPI-17が気管支平滑筋にも存在し、抗原でラットを反復チャレンジして得られた過敏性気管支では、CPI-17のmRNAとタンパクが有意に増大しており、AChによって発現するCPI-17のリン酸化および膜移行は増大していた。気道過敏性時のCa^<2+>惑受性亢進にはRhoA/ROCK/CPIのcross-pathwayが関与することを初めて示唆した。(5)こうした気道過敏性の発症機序はAChに対してばかりでなく、epdothelin-1による気管支収縮反応でも証明された。
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