ヒスタミンの不活性化経路

• 研究課題/領域番号: 15590241
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 竹村 基彦 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70207009)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2005年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2004年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2003年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: 酵素 / 神経科学 / 薬理学 / 遺伝子 / 覚醒アミン / 行動感作 / ヒスタミン / イノシトール / メチルヒスタミン / メチル基転移 / 薬物依存 / エチルアルコール / 不活性化 / メチル基転移酵素

研究概要

Kaszibaらが既に報告した方法を一部改変し、ヒスタミン、N^τ-メチルヒスタミンの定量システムを運用した。このシステムを用いて、菱田らの開発したエタノールに対する嗜好性の高いラット(HAP)は嗜好性の低いラット(LAP)に比べて、脳内ヒスタミン、N^τ-メチルヒスタミンが多い傾向にあることを明らかにした。これは、エタノール長期投与や乱用薬物の長期投与後に脳内ヒスタミンの代謝回転が増加し、H_3受容体拮抗薬によりコカインの作用が増強されるとの既報と整合性のある結果であった。一方、HAP大脳皮質はヒスタミンに対するイノシトールリン脂質(PI)代謝回転の応答が弱かった。覚醒アミンであるメタンフェタミンを慢性投与したマウスでもヒスタミンに対するPI代謝回転は減弱していた。これらの動物でヒスタミン以外のノルアドレナリン、カルバコールによる刺激に対するPI代謝回転の増加量は、正常対象動物と差がなかった。慢性的な依存性薬物の投与により(おそらく、防御的な反応として)持続的なヒスタミン神経系の活動増加が起こり、H_1受容体以降のシグナル伝達系がダウンレギュレーションを受けているものと考えられる。
このようにヒスタミン神経系との薬物依存に関係が深いことが考えられたので、メタンフェタミンによる自発運動量の増加、逆耐性現象、常同行動発現に対する薬物の影響を検討した。A型モノアミン酸化酵素阻害薬であるクロルジリンの単回投与によりメタンフェタミンによる自発運動量増加、逆耐性現象が抑制された。常同行動は、クロルジリンにより発現時間が遅れたが、クロルジリンに対する用量依存性がなかった。2-フェニルエチラミンによる自発運動量の増加はB型モノアミン酸化酵素阻害薬であるセレギリンの影響を受けなかったが常同行動は増強された。
マウスヒスタミンN-メチル基転移酵素遺伝子のノックアウトベクターを作成し、組み替え胚を得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of methamphetamine-induced hyperlocomotion in mice by clorgyline, a monoamine oxidase-A inhibitor, through alteration of the 5-hydroxytriptamine turnover in the striatum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N.
  • 雑誌名: Neuroscience 130・2 ページ: 295-308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Repeated elorgyline treatment inhibits methampehtamine indueed behavioral sensitization in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N.
  • 雑誌名: Neurochem. Res. 30・4 ページ: 445-451
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of monoamine oxidase inhibitors on methamphetamine induced stereo typy in mice and rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatsuta, T.
  • 雑誌名: Neurochem. Res. 30・11 ページ: 1377-1385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 2 Phenylethylamine in combination with l-deprenyl lowers the striatal level of dopamine and prolongs the duration of the stereogypy in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, J.
  • 雑誌名: Pharmacol. Biochem. Behav. 82・3 ページ: 488-494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of methamphetamine-induced hyperlocomotion in mice by clorgyline, a monoamine oxidase-A inhibitor, through alteration of the 5-hydroxytriptamine turnover in the striatum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N., Kitanaka, J., Takemura, M.
  • 雑誌名: Neuroscience 130-2 ページ: 295-308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of monoamine oxidase inhibitors on methamphetamine-induced stereotypy in mice and rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatsuta, T., Kitanaka, N., Kitanaka, J., Morita, Y., Takemura, M.
  • 雑誌名: Neurochem.Res. 30-11 ページ: 1377-1385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 2-Phenylethylamine in combination with l-deprenyl lowers the striatal level of dopamine and prolongs the duration of the stereotypy in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, J., Kitanaka, N., Tatsuta, T., Takemura, M.
  • 雑誌名: Pharmacol.Biochem.Behav. 82-3 ページ: 488-494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of methamphetamine-induced hyperlocomotion in mice by clorgyline, a monoamine oxidase-A inhibitor, through alteration of the 5-hydroxytriptamine turnover in the striatum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N.
  • 雑誌名: Neuroscience 130 ページ: 295-308
• [雑誌論文] Repeated clorgyline treatment inhibits methampehtamine-induced behavioral sensitization in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N.
  • 雑誌名: Neurochem.Res. 30 ページ: 445-451
• [雑誌論文] Effects of monoamine oxidase inhibitors on methamphetamine-induced stereotypy in mice and rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatsuta, T.
  • 雑誌名: Neurochem.Res. 30 ページ: 1377-1385
• [雑誌論文] 2-Phenylethylamine in combination with l-deprenyl lowers the striatal level of dopamine and prolongs the duration of the stereotypy in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, J.
  • 雑誌名: Pharmacol.Biochem.Behav. 82 ページ: 488-494
• [雑誌論文] Decreased histamine-stimulated plrosphoinositide hydrolysis in the cerebral cortex of a rat line selectively bred for high alcohol preference. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N.
  • 雑誌名: Neurochem. Res., 29・7 ページ: 1431-1436
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decreased histamine-stimulated phosphoinositide hydrolysis in the cerebral cortex of a rat line selectively bred for high alcohol preference. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N., Kitanaka, J., Nishiguchi, M., Kinoshita, H., Ouchi, H., Minami, T., Hishida, S., Takemura, M.
  • 雑誌名: Neurochem.Res. 29-7 ページ: 1431-1436
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decreased histamine-stimulated phosphoinositide hydrolysis in the cerebral cortex of a rat line selectively bred for high alcohol preference. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N., et al.
  • 雑誌名: Neurochem.Res. 29 ページ: 1431-1436
• [雑誌論文] Signal transduction by histamine in the cerebellum and its modulation by N-methyltransferase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takemura, M.
  • 雑誌名: Cerebellum 2・1 ページ: 39-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Behavioral senstrtzation and alteration in monoamine metabolism in mice after single versus repeated methamphetamine administration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 474・1 ページ: 63-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chronic methamphetamine administration reduces histamine-stiumulated phosphoinositide hydrolysis in mouse frontal cortex. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, J.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 300・4 ページ: 932-937
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Signal transduction by histamine in the cerebellum and its modulation by N-methyltransferase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takemura, M., Kitanaka, N., Kitanaka, J.
  • 雑誌名: Cerebellum 2-1 ページ: 39-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Behavioral sensitization and alteration in monoamine metabolism in mice after single versus repeated methamphetamine administration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N., Kitanaka, J., Takemura, M.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 474-1 ページ: 63-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chronic methamphetamine administration reduces. histamine-stimulated phosphoinositide hydrolysis in mouse frontal cortex. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, J., Kitanaka, N., Takemura, M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 300-4 ページ: 932-937
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Repeated clorgyline treatment inhibits methamphetamine-induced behavioral sensitization in mice.
  • 著者名/発表者名: Kitanaka, N., Kitanaka, J., Takemura, M.
  • 雑誌名: Neurochem.Res. 30-4 ページ: 445-451
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takemura, M.: "Signal transduction by histamine in the cerebellum and its modulation by N-methyltransferase."Cerebellum. 2. 39-43 (2003)
• [文献書誌] Kitanaka, N.: "Behavioral sensitization and alteration in monoamine metabolism in mice after single versus repeated methamphetamine administration."Eur.J.Pharmacol.. 474. 63-70 (2003)
• [文献書誌] Kitanaka, J.: "Chronic methamphetamine administration reduces histamine-stiumulated phosphoinositide hydrolysis in mouse frontal cortex."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 300. 932-937 (2003)