| 研究概要 |
TGF-βファミリーの中で、アクチビンとマイオスタチンの情報伝達機構に着目し、詳細な情報伝達の制御機構を解析した。アクチビンとマイオスタチンはアクチビンタイプII受容体(ActRII)を介して情報伝達を行う。ActRIIのカルボキシル末端にはアダプター分子としてARIP1,2(activin receptor-interacting protein 1,2)と呼ばれるPDZタンパク質が会合し、受容体の局在化、情報伝達の統合に関与する。ARIP1に関しては、srcファミリーと相互作用し、グルタミン酸受容体からのカルシウムシグナルを制御する事を示した。ARIP2に関しては、4種類のスプライシングバリアント(ARIP2,2b,2c,OMP25)が存在すること。ARIP2がRa1-Ra1BP1経路で受容体の細胞内取り込みを促進し、アクチビン情報伝達を抑制するのに対して、ARIP2b,2cはRa1BP1には結合せず、アクチビン受容体の細胞膜上の量を増やし、シグナルを増強する事を示した。
次に、アクチビン、マイオスタチンの細胞外制御分子である、フォリスタチン(FS),FLRGについての解析を行った。FLRGの性周期における発現変化、ヒト子宮内膜や胎盤での発現を検討し、FSと差異があることを示した。FSの強い肝再生作用には、アクチビン受容体発現鼻の変動が関与することを示した。骨格筋においては、FLRGは遅筋に特異的に発現すると興味ある知見が得られた。マイオスタチンが筋分化を強力に抑制する因子であることに着目し、FSを構造変換させマイオスタチン特異的阻害因子を開発した。開発因子の遺伝子導入マウスを作製し、筋ジストロフィーモデル動物との交配により病態が軽減されることを証明した。TGF-βによって増殖抑制されない膵癌種に対する抗癌剤耐性獲得機構にラミニン、コラーゲンなどの細胞外基質の発現が関与することを示した。
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