| 研究課題/領域番号 |
15590249
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医化学一般
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
岸 和弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (70284320)
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| 研究分担者 |
蛯名 洋介 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (00112227)
小畑 利之 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (40325296)
湯浅 智之 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (50304556)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2003年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | インンスリン受容体 / ユビキチン化 / internalization / APS / インスリン受容体 / インスリンシグナル伝達 / ノックアウトマウス / インスリン感受性亢進 |
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| 研究概要 |
インスリンは代謝調節、細胞増殖因子として生体必須のホルモンであり、細胞膜に存在するインスリンレセプターと結合することにより作用を発現する。インスリン結合により活性化されたインスリンレセプターチロシンキナーゼはIRS-1をはじめ、多くの基質をチロシンリン酸化し、シグナルを伝達する。APS(Adapter protein containing a PH and SH2 domain)もまた、インスリン刺激により短時間で強くリン酸化される基質の一つであるが、その作用機作は明らかでない。
申請者らは、APSのインスリン作用に対する役割を、APSノックアウトマウスを用い検討した。空腹時、絶食時とも血糖値に差はなかったが、ipITT(腹腔内インスリン負荷試験)を行なうとAPSノックアウトマウスは対照に比較してより大幅な血糖値の低下が見られた。また、グルコースクランプ法により、ノックアウトマウスはインスリン感受性の亢進が明らかとなった。従ってノックアウトマウスは少ないインスリン量で血糖値の低下を引き起こし、またインスリン量が少なくても正常な血糖レベルを維持していることが分かった。APSはCblと結合して、レセプターのユビキチン化とレセプターの代謝に関係している可能性があるが、ノックアウトマウスのインスリンレセプター量は正常マウスのそれと変わりがなかった。
本研究から、APSノックアウトによってインスリン感受性が増強されることが明らかとなった。そしてインスリン受容体はAPS依存的にモノユビキチン化、またはマルチユビキチン化されている事を発見した。そしてそのユビキチン化によりインスリン受容体のinternalizationが促進されている事を明らかにした。今後、インスリン受容体のユビキチン化により、他の影響があるか否か検討を続ける。
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