新規がん抑制蛋白質TSLC1群による細胞接着と極性形成の制御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15590262
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 村上 善則 国立がんセンター(研究所), がん抑制ゲノム研究プロジェクト, プロジェクトリーダー (30182108)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: TSLC1 / 4.1群蛋白質 / 膜結合性グアニレート・キナーゼ / 細胞接着 / 上皮様細胞形態 / RNAi / 膜結合性アデニレート・シクラーゼ / がん抑制遺伝子 / MPP3 / 細胞極性 / DLG

研究概要

上皮細胞間、並びに上皮と間質細胞との接着を介した相互作用は、細胞の増殖、分化、細胞死、運動性など重要な生命現象に深く関わり、その破綻は、がんをはじめ様々な病態を生じることが知られている。そこで、我々ががん抑制遺伝子として同定した細胞接着分子TSLC1とその経路上の分子群を標的として、正常上皮における接着を介した増殖の制御や極性形成の生理的機構の解明を試みた。
この結果、以下の三つの知見を得た。
1)TSLC1の結合蛋白質を探索し、アクチン結合性蛋白質4.1群の一つである4.1N分子を同定した。4.1N分子は、以前にTSLC1結合蛋白質として同定したDAL-1/4.1Bと異なり、大腸上皮や神経系細胞で強く発現し、組織特異的な機能を示す可能性が示唆された。
2)TSLC1蛋白質は、そのC端に存在するPDZ結合モチーフを介して、膜結合性グアニレート・シクラーゼ群に属するMPP1,MPP2分子と結合することを見出した。MPP1,MPP2も様々な組織で発現し、以前にTSLC1結合蛋白質として同定したMPP3と構造類似性を示す。しかしHEK293細胞の接着の初期には、MPP1,MPP3ではなくMPP2が接着部位に局在してTSLC1,4.1Bと複合体を形成し、初期の接着形成に関わることを見出した。
3)TSLC1のsiRNAを導入してHEK293細胞でのTSLC1の発現を欠如させると、コラーゲン塗布プレート上での上皮様細胞形態が崩れ、細胞接着が未熟となることを見出した。
以上の結果から、TSLC1が4.1群蛋白質、膜結合性グアニレート・キナーゼ群蛋白質と複合体を形成し、細胞接着や接着を介する上皮様細胞形態の構築に必須の働きをすることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Promoter methylation of the DAL-1/4.1B predicts poor prognosis in non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, S., Murakami, Y., et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 2954-2961
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of a cell adhesion molecule, TSLC1, as a possible molecular marker for acute type of adult T-cell leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, H., Murakami, Y., Morishita.K., et al.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 1204-1213
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Promoter methylation of the DAL-1/4.1B predicts poor prognosis in non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, S., Yamada, D., Fukami, T., Masuda, M., Sakurai-Yageta, M., Williams, Y.N., Maruyama, T., Asamura, H., Matsuno, Y., Onizuka, M., Murakami, Y.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 2954-2961
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of a cell adhesion molecule, TSLC1,as a possible molecular marker for acute type of adult T-cell leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, H., Nishikata, I., Shiraga, T., Akamatsu, E., Ishida, Y., Fukami, T., Hidaka, T., Kubuki, Y., Okayama, A., Hamada, K., Okabe, H., Murakami.Y., Tsubouchi, H., Morishita, K.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 1204-1213
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of a cell adhesion molecule, TSLC1, as a possible molecular marker for acute type of adult T-cell leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, H., Murakami, Y., Morishita, K., et al.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 1204-1213
• [雑誌論文] Inhibition of angiogenesis in human glioma cell lines by antisense RNA from the soluble guanylate cyclase genes, GUCY1A3 and GUCY1B3 (2004)
  • 著者名/発表者名: Saino M., Murakami, Y., et al.
  • 雑誌名: Oncology Report 12 ページ: 47-52
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of angiogenesis in human glioma cell lines by antisense RNA from the soluble guanylate cyclase genes, GUCY1A3 and GUCY1B3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saino, M., Maruyama, T., Sekiya, T., Kayama, T., Murakami, Y.
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 12 ページ: 47-52
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Detection of allelic imbalance in the gene expression of hMSH2 or RB1 in lymphocytes from pedigrees of HNPCC and RB by an RNA difference plot. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y.et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 49 ページ: 635-641
• [雑誌論文] Tumor Suppressor in Lung Cancer-1 (TSLC1) expression is lost in sporadic meningioma (2004)
  • 著者名/発表者名: Surace, E.I., Murakami, Y., Gutmann, D.H.et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 63 ページ: 1015-1027
• [雑誌論文] Fine mapping of 11q22-23 tumor suppressive region and involvement of TSLC1 in nasopharyngeal carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Lung.H.-L., Murakami, Y., Lung, M.L.et al.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 112 ページ: 628-635
• [雑誌論文] Inhibition of angiogenesis in human glioma cell lines by antisense RNA from the soluble guanylate cyclase genes, GUCY1A3 and GUCY1B3 (2004)
  • 著者名/発表者名: Saino M.et al., Murakami, Y.et al.
  • 雑誌名: Oncology Report 12 ページ: 47-52
• [雑誌論文] The cytoplasmic domain is critical to the tumour suppressor activity of TSLC1 in non-small cell lung cancer (2003)
  • 著者名/発表者名: Mao, X., Murakami, Y., Ghosh, H.P., et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 63 ページ: 7979-7985
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of a lung tumor suppressor TSLC1 with MPP3, a human homologue of drosophila tumor suppressor Dlg (2003)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, H., Murakami, Y.et al.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 6160-6165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Promoter methylation of the TSLC1 gene in advanced lung tumors and various cancer cell lines. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fukami, F., Murakami, Y.et al.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 107 ページ: 53-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The cytoplasmic domain is critical to the tumour suppressor activity of TSLC1 in non-small cell lung cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mao, X., Seidlitz, E., Ghosh, K., Murakami, Y., Ghosh, H.P.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 7979-7985
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of a lung tumor suppressor TSLC1 with MPP3,a human homologue of droso phila tumor suppressor Dig. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, H., Masuda, M., Yageta, M., Fukami, T., Kuramochi, M., Maruyama, T., Kitamura, T., Murakami, Y.
  • 雑誌名: Oncogene 22 ページ: 6160-6165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Promoter methylation of the TSLC1 gene in advanced lung tumors and various cancer cell lines. (2003)
  • 著者名/発表者名: Fukami, F., Fukuhara, H., Kuramochi, M., Maruyama, T., Isogai, K., Sakamoto, M., Takamoto, S., Murakami, Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer 107 ページ: 53-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Promoter methylation of the DAL-1/4.1B predicts poor prognosis in non-small cell lung cancer.
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, S., Murakami, Y., et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research (In press)
• [文献書誌] Fukami, F., Murakami, Y.et al.: "Promoter methylation of the TSLC1 gene in advanced lung tumors and various cancer cell lines."International Journal of Cancer. 107. 53-59 (2003)
• [文献書誌] Fukuhara, H., Murakami, Y.et al.: "Association of a lung tumor suppressor TSLC1 with MPP3, a human homologue of Drosophila tumor suppressor Dlg."Oncogene. 22. 6160-6165 (2003)
• [文献書誌] Fukami, T., Murakami, Y.et al.: "Isolation of the mouse Tsll1 and Tsll2 genes, orthologues of the human TSLC1-like genes 1 and 2 (TSLL1 and TSLL2)."Gene. 323. 11-18 (2003)
• [文献書誌] Ito, T., Shimada, Y., Murakami, Y., Imamura, M.et al.: "Involvement of TSLC1 in progression of esophageal squamous cell carcinoma."Cancer Research. 63. 6320-6326 (2003)
• [文献書誌] Mao, X., Seidlitz, E., Ghosh, K., Murakami, Y., Ghosh, H.P.: "The Cytoplasmic Domain is Critical to the Tumour Suppressor Activity of TSLC1 in Non-Small Cell Lung Cancer."Cancer Research. 63. 7979-7985 (2003)