眼瞼下垂原因ホメオボックス遺伝子の機能とOARドメイン相互作用蛋白質の単離

• 研究課題/領域番号: 15590291
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00304931)
• 研究分担者: 秋田 定伯 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (90315250)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2004年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2003年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
• キーワード: 先天性眼瞼下垂 / DMBX1遺伝子 / 連鎖解析 / 1番染色体 / 14番染色体 / 不完全浸透 / 眼瞼下垂 / MBX1遺伝子 / OARドメイン / 連座解析 / MBX遺伝子 / OTX3遺伝子 / 遺伝子変異

研究概要

当初は、HCPの原因遺伝子として、DMBX1遺伝子が有力候補と考えた。DNBX1(diencephalon/mesencephalon homeobox 1)遺伝子はD1S2733(Engleらの報告のテロメア側のマーカー)の2.6Mbテロメア側1p33に位置し、神経系の発生に関与する遺伝子である。DBX1遺伝子を解析した一人の患者でOARドメインにミスセンス変異を見いだし原因であると考えたが、この変異アリルは正常な父親から受け継いでおり、また、正常同胞にもあったために最終的に原因ではないと考えた。この研究課題の当初の目的はDMBX1遺伝子の機能解析を目標としたが、先天性眼瞼下垂症の原因遺伝子でないことが明らかとなったために、当初の目的を変更し、われわれの収集できた家族例で連鎖解析を行った。
ABI Prism Linkage Mapping Set-MD10によりタイピングを行い、MLINKまたはGenehunterによってロッド得点を計算した。連鎖の可能性の高い領域のマーカーD1S2697(1p)、D1S255(1p)、D1S484(1q)、D5S630(5p)、D7S669(7q)、D14S276(14q)の周囲に新たなマーカーを設定してロッド得点の計算(表2)とハプロタイプ解析を行った。ハプロタイプ解析の結果によると1p35.3-36.1領域と14q21.1-23.2領域の2カ所が候補として矛盾がない。他の領域は、少なくとも患者全てに共有されるハプロタイプが存在しない。不完全浸透と思われる家族員がいることから、今後もう一度診断を明らかにし、さらに新たな家系を入手し連鎖解析を行うことによって、1番と14番染色体のいずれに、先天性眼瞼下垂の候補領域が存在するのかを決定する。

研究成果

• [雑誌論文] Large deletion involving the 5'-UTR in the spastin gene caused mild phenotype of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. (2005)
  • 著者名/発表者名: lwanaga H et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 133 ページ: 13-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Large deletion involving the 5'-UTR in the spastin gene caused mild phenotype of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga H, Tsujino A, Shirabe S, Eguchi H, Fukushima N, Niikawa N, Yoshiura K, Eguchi K.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A.Feb 133(1) ページ: 13-17
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interferon regulatory factor 6 (IRF6) gene variants confer risk for isolated cleft Lip and palate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zucchero TM et al.
  • 雑誌名: New Engl J Med 351 ページ: 769-780
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interferon regulatory factor 6(IRF6) gene variants confer risk for isolated cleft Lip and palate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zucchero TM, Cooper ME, Maher BS, Daack-Hirsch S, Nepomuceno B, Ribeiro L, Caprau D, Christensen K, Suzuki Y, Machida J, Natsume N, Yoshiura K, Vieira AR, Orioli IM, Castilla EE, Moreno L, Arcos-Burgos M, Lidra! AC, Field LL, Liu Y, Ray A, Goldstein TH, Schultz RE, Shi M, Johnson MK, Kondo S, Schutte BC, Marazita, ML, Murray JC
  • 雑誌名: New Engl J Med 351 ページ: 769-780
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interferon regulatory factor 6(IRF6)gene variants confer risk for isolated cleft Lio and palate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zucchero TM. et al.
  • 雑誌名: New Engl J Med 351 ページ: 769-780
• [雑誌論文] Phenotype-genotype correlation in two patients with 12 proximal deletion. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyake N. et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 49 ページ: 282-281
• [雑誌論文] An isolated congenital anosmia locus maps to 18p11.23-q12.2. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ghadami M. et al.
  • 雑誌名: J Med Genet 41 ページ: 299-303
• [文献書誌] Matsuzawa N: "A T25G mutation in the IRF6 gene in a Japanese family with Van der Woude syndrome"Oral Surg, Oral Med. Oral Pathol_Oral Radiol, Endodont. (In press).
• [文献書誌] Kinoshita A: "TGFB1 mutations in four new families with Camurati-Engelmann disease : Confirmation of independently arising LAP-domain-specific mutations"Am J Med Genet. (In press).