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先天性無痛無汗症におけるチロシンキナーゼ型神経成長因子受容体遺伝子の変異と表現型

研究課題

研究課題/領域番号 15590292
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 人類遺伝学
研究機関熊本大学

研究代表者

犬童 康弘  熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (40244131)

研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2004年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード先天性無痛無汗症 / 遺伝性感覚自律神経性ニューロパチーIV型 / 神経成長因子 / 神経成長因子受容体 / チロシンキナーゼ型受容体 / TRKA / NTRK1
研究概要

1.ヒトTRKA遺伝子(NTRK1)は1番染色体(1q21-q22)に位置し、チロシンキナーゼ型神経成長因子をコードする。私たちはTRKAが先天性無痛無汗症(CIPA)の責任遺伝子であることを明らかにした。本研究ではさらに解析を進めて、5カ国9家系の症例おいてこれまで報告されていない8個の変異をホモ接合体もしくはヘテロ接合体の形で新たに検出した。
2.このうち両親いずれかの検体が得られた7家系においては、変異がメンデル遺伝していることが明らかになった。しかし、母親と同胞のみの検体が得られたある家系において、変異が非メンデル遺伝している可能性が示唆された。この家系では1番染色体の父性片親性ダイソミーの機序により、患者ではTRKA遺伝子変異がホモ接合体となって発症していると考えられる。
3.米国からのヒスパニック系患者は、同じ染色体の近接した領域に責任遺伝子が位置するふたつの常染色体劣性遺伝性疾患、すなわちCIPAとピルビン酸キナーゼ欠損症に罹患している。この患者ではTRKAとPKLR両遺伝子にそれぞれスプライス変異とミスセンス変異がホモ接合体の形で検出された。ふたつの疾患が同時に発症したのは、隣接遺伝子症候群のためではなく、それぞれの遺伝子に点変異が生じた結果であると判明した。このことは、ふたつの遺伝性疾患が合併するメカニズムのひとつを例示している。
4.発現実験によるミスセンス変異の確認:正常TRKA cDNA発現プラスミドを鋳型に、in vitro突然変異誘発法によりミスセンス変異を導入した。これらを、TRKAを発現していない神経細胞株にトランスフェクションし、NGFに対する応答を自己リン酸化されたチロシン残基を検出することにより調べた。TRKAタンパク質の細胞外ドメインに位置するミスセンス変異では、プロセッシングの異常がおこり、自己リン酸化反応も低下していた。一方、細胞内チロシンキナーゼドメインの変異では、プロセッシングは正常に起こるが、自己リン酸化反応が著しく低下していることが明らかなった。
5.以上の結果は、さまざまな民族グループにおいてCIPAの原因がTRKAの異常によることを支持し、さらに痛みは感じないが重度の遺伝性疾患であるCIPAの診断や遺伝カウンセリングに有用な情報を提供する。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2005 2004 2003 2002 2001 その他

すべて 雑誌論文 (23件) 図書 (6件) 文献書誌 (3件)

  • [雑誌論文] 先天性無痛無汗症の原因と病態2005

    • 著者名/発表者名
      犬童康弘
    • 雑誌名

      日本医事新報 No.4214

      ページ: 91-92

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Genetic basis and pathophysiology of congenital insensitivity to pain with anhidrosis.2005

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Japan Medical Journal No.4214

      ページ: 91-92

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Congenital Insensitivity to Pain (Chapter 9)2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Progress in Pain Research and Management : The Genetics of Pain (edited by Jeffrey S.Mogil) 28

      ページ: 171-191

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular basis of congenital insensitivity to pain with anhidrosis(CIPA) or hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV(HSAN-IV) : mutations in the TRKA gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor.2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo, et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of International Symposium on Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis 2003(published by The Organizing Committee of International Symposium on Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis 2003), Tokyo

      ページ: 19-24

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular basis of congenital insensitivity to pain with anhidrosis(CIPA) or hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV(HSAN-IV) : mutations in the TRKA gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor.2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo, et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of International Symposium on CIPA 2003(published by The Organizing Committee of International Symposium on Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis 2003), Tokyo

      ページ: 20-20

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] (Special contribution) International Symposium on CIPA 2003 : Encounter with a patient, identification of the responsible gene, and "Tomorrow."2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo, et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of International Symposium on CIPA 2003(published by The Organizing Committee of International Symposium on Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis 2003), Tokyo

      ページ: 86-94

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Congenital Insensitivity to Pain(Chapter 9).2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Progress in Pain Research and Management, The Genetics of Pain(edited by Jeffrey S.Mogil)(LASP Press, Seattle) Vol.28

      ページ: 171-191

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Congenital Insensitivity to Pain. The Genetics of Pain, (Chapter 9)2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Progress in Pain Research and Management (edited by Jeffrey S.Mogil) Vol.28

      ページ: 171-191

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reply to a letter to the editor by Klein CJ et al.2003

    • 著者名/発表者名
      E.Toscano, et al.
    • 雑誌名

      Annals of Neurology 53

      ページ: 418-419

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 先天性無痛無汗症2003

    • 著者名/発表者名
      犬童康弘
    • 雑誌名

      小児内科 小児疾患診療のための病態生理2 35巻 増刊号

      ページ: 783-785

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 先天性無痛無汗症と自律神経障害2003

    • 著者名/発表者名
      犬童康弘
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 21

      ページ: 1437-1438

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Congenital insensitivity to pain with anhidrosis.2003

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Diagnosis and Treatment Based on Pathophysiology of Pediatric Diseases(Japanese Journal of Pediatric Medicine 2003) Vol.35 Supplement

      ページ: 783-785

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Congenital insensitivity to pain with anhidrosis and autonomic disturbance.2003

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 21

      ページ: 1437-1438

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Genetics of congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) or hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV. Clinical, biological and molecular aspects of mutations in TRKA(NTRK1) gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor.2002

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Clinical Autonomic Research 12(Supplement 1)

    • NAID

      120002468385

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] No mutation in the TRKA (NTRK1) gene encoding a receptor tyrosine kinase for nerve growth factor in a patient with hereditary sensory and autonomic neuropathy type V2002

    • 著者名/発表者名
      E.Toscano, et al.
    • 雑誌名

      Annals of Neurology 52

      ページ: 224-227

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Case of congenital indifference to pain with anhidrosis using sympathetic skin response as a useful supportive diagnostic method in the early stage of infancy2002

    • 著者名/発表者名
      M.Hiura, et al.
    • 雑誌名

      Pediatrics International 44

      ページ: 436-439

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Genetics of congenital insensitivity to pain with anhidrosis(CIPA) or hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV. Clinical, biological and molecular aspects of mutations in TRKA(NTRK1) gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor.2002

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Clinical Autonomic Research 12(Supplement 1)

    • NAID

      120002468385

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] No mutation in the TRKA(NTRK1) gene encoding a receptor tyrosine kinase for nerve growth factor in a patient with hereditary sensory and autonomic neuropathy type V.2002

    • 著者名/発表者名
      E.Toscano, et al.
    • 雑誌名

      Annals of Neurology 52

      ページ: 224-227

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Case of congenital indifference to pain with anhidrosis using sympathetic skin response as a useful supportive diagnostic method in the early stage of infancy.2002

    • 著者名/発表者名
      M.Hiura, et al.
    • 雑誌名

      Pediatrics International 44

      ページ: 436-439

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) : novel mutations of the TRKA(NTRK1) gene, a putative uniparental disomy, and a linkage of the mutant TRKA and PKLR genes in a family with CIPA and pyruvate kinase deficiency.2001

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo, et al.
    • 雑誌名

      Human Mutation 18

      ページ: 308-318

    • NAID

      120005649602

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular basis of congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) : mutations and polymorphisms in TRKA(NTRK1) gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor.2001

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Human Mutation 18

      ページ: 462-471

    • NAID

      120005649605

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Congenital insensitivity to pain with anhidrosis(CIPA) : novel mutations of the TRKA(NTRK1) gene, a putative uniparental disomy, and a linkage of the mutant TRKA and PKLR genes in a family with CIPA and pyruvate kinase deficiency.2001

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo, et al.
    • 雑誌名

      Human Mutation 18

      ページ: 308-318

    • NAID

      120005649602

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular basis of congenital insensitivity to pain with anhidrosis(CIPA) : mutations and polymorphisms in TRKA(NTRK1) gene encoding the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor.2001

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo
    • 雑誌名

      Human Mutation 18

      ページ: 462-471

    • NAID

      120005649605

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] Proceedings of International Symposium on Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis 20032004

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo(共著)
    • 総ページ数
      6
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] 先天性無痛無汗症または遺伝性感覚自律神経性ニューロパチーIV型の分子的基礎:チロシンキナーゼ型神経成長因子受容体遺伝子TRKA(NTRK1)の変異 無痛無汗症国際シンポジウム2003 報告書2004

    • 著者名/発表者名
      犬童康弘(共著)
    • 総ページ数
      1
    • 出版者
      無痛無汗症国際シンポジウム2003組織委員会
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] 特別寄稿 無痛無汗症国際シンポジウム2003:出会い、遺伝子の同定、そして「トゥモロウ」 無痛無汗症国際シンポジウム2003 報告書2004

    • 著者名/発表者名
      犬童康弘(共著)
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      無痛無汗症国際シンポジウム2003組織委員会
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [図書] Proceedings of International Symposium on Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis 20032004

    • 著者名/発表者名
      Y.Indo(共著)
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      The Organizing Committee of International Symposium on Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis 2003
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 先天性無痛無汗症または遺伝性感覚自律神経性ニューロパチーIV型の分子的基礎:無痛無汗症国際シンポジウム2003報告書2004

    • 著者名/発表者名
      犬童康弘(共著)
    • 総ページ数
      1
    • 出版者
      無痛無汗症国際シンポジウム2003組織委員会
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 特別寄稿 無痛無汗症国際シンポジウム2003:出会い、遺伝子の同定、そして「トゥモロウ」 無痛無汗症国際シンポジウム2003報告書2004

    • 著者名/発表者名
      犬童康弘(共著)
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      無痛無汗症国際シンポジウム2003組織委員会
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] E.Toscano: "Reply to a letter to the editor by Klein CJ et al."Annals of Neurology. 53. 418-419 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症"小児内科 小児疾患診療のための病態生理2. 35巻増刊号. 783-785 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 犬童康弘: "先天性無痛無汗症と自律神経障害"Clinical Neuroscience. 21. 1437-1438 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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