| 研究課題/領域番号 |
15590316
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
人体病理学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
池田 栄二 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30232177)
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| 研究分担者 |
石田 晋 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10245558)
岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221)
野田 航介 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90296666)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | 糖尿病網膜症 / 血管新生 / 網膜浮腫 / 低酸素 / VEGF / MT1-MMP / claudin-5 / 血液網膜関門 / 活性酸素種 / claudin / 糖尿病 / 網膜症 / MMP |
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| 研究概要 |
糖尿病網膜症の病態を、病的血管新生病変(線維血管性組織)形成、血液網膜関門の破綻による網膜浮腫形成の両側面から解析を行った。これまで我々は、線維血管性組織形成には網膜グリア細胞におけるVEGF_<165>とMT1-MMPの産生誘導が重要であることを見出したが、本研究期間には、これら責任因子の発現誘導における組織低酸素状態の誘因としての重要性を検討した。まず家兎を用い網膜グリア細胞の単離・培養系を確立し低酸素濃度下にて培養したところ、VEGF_<165>とMT1-MMPの産生誘導が確認された。さらに、網膜グリア細胞が低酸素濃度下において高親和性VEGF受容体の一つVEGFR-2を発現すること、VEGFR-2特異的阻害剤SU1498あるいは抗VEGF中和抗体の存在下では低酸素刺激においてもMT1-MMP産生が誘導されないことを見出した。即ち、組織低酸素状態により網膜グリア細胞にVEGF_<165>産生が誘導されるとともに、そのVEGF_<165>が間接的にMT1-MMPを誘導することが示された。一方、血液網膜関門破綻についてはclaudin-5に注目した解析を行った。まず、マウス網膜伸展標本を作製しclaudin-5の発現を検索したところ、網膜血管内皮細胞間の細胞膜上にclaudin-5の発現・局在が証明され、脳血管同様に網膜血管の関門機能におけるclaudin-5の重要性が示唆された。そこで、マウス血管内皮細胞bEND.3を用い、低酸素濃度下におけるclaudin-5の動態を解析した。bEND.3を単層培養するとconfluent状態でclaudin-5は細胞膜へ局在するが、低酸素刺激を加えると細胞膜からcludin-5が消失することにより関門機能が低下した。さらに、この低酸素濃度下におけるclaudin-5の発現変化へのMAP kinase系の関与を示唆する知見を得ているが、現在さらなる解析を行っている。以上、組織低酸素状態が病態責任因子の発現変化を介し、線維血管性組織形成・網膜浮腫形成の誘因として働いていることが示唆された。
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