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老化関連蛋白Klothoの分子生物学的機能解明と病態治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 15590342
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験病理学
研究機関大阪大学

研究代表者

樂木 宏実 (楽木 宏実)  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (20252679)

研究分担者 大石 充  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50335345)
荻原 俊男  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60107042)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードKlotho / SOD / 酸化ストレス / NO / 血圧 / 老化 / ビタミンD / Ca代謝 / PKC / 血管老化 / MnSOD / 一酸化窒素 / 内皮細胞 / cAMP / 血管
研究概要

Klotho遺伝子のcDNAをpCAGGSベクターに組み込みんでKlothoプラスミドを作成し、細胞導入後Klotho蛋白の発現を確認した。KlothoプラスミドをCOS細胞に細胞導入して得られた上清を用いてHUVEC細胞を培養することによりSOD活性が上昇、MnSOD遺伝子の発現が亢進し、Klothoが抗酸化作用を有する事が明らかになった。次にマウスの尾静脈からKlothoプラスミドを注入して生体への影響を調べた所、肝臓及び腎臓でKlotho蛋白が多く産生されると共にそれらの臓器でのSOD活性の上昇、LPO濃度の低下が見られ、細胞と同様の作用が確認された。
Klotho遺伝子が血圧に及ぼす影響を調べた。高血圧発症モデルであるSHR, SHR-SPにKlothoプラスミドを注入し、6週後、12週後の血圧を測定したが特にKlothoによる変化は得られなかった。しかし腎臓と肝臓でのSOD活性の上昇、LPO濃度の低下は通常マウスと同様に見られ、NOの阻害剤であるL-NAMEを投与する事によりこれらの抗酸化作用の減弱が見られた。よってKlothoによる抗酸化作用は一部NOを介していると考えられた。
Klothoの細胞内伝達に関する研究を行った。各種細胞にKlotho蛋白を含む上清を振りかけて細胞内cAMP濃度,PKC活性を測定した所、cAMP濃度はほとんどの細胞で上昇を示したが、PKC活性はKlotho遺伝子を発現している精巣、腎臓においてのみ上昇が見られた。これによりKlothoは発現の有無により細胞内伝達が異なる事が明らかになった。また腎臓尿細管細胞であるCOS細胞への導入によりKlothoがvitaminD活性化酵素である1α-OHaseの遺伝子発現が抑制され、KlothoのCa代謝への関与が示された。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (21件) 文献書誌 (6件)

  • [雑誌論文] Green coffee bean extract improves human vasoreactivity2004

    • 著者名/発表者名
      Ochiai R
    • 雑誌名

      Hypertension Research 27

      ページ: 731-737

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Klotho protein activates the PKC pathway in the kidney and testis and suppresses 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase gene expression.2004

    • 著者名/発表者名
      Imai M
    • 雑誌名

      Endocrine 25

      ページ: 229-234

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association between angiotensin II type 1 receptor gene polymnorphis in and essential hypertension : the Ohasama Study.2004

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K
    • 雑誌名

      Hypertension Research 27

      ページ: 551-556

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] G2736A polymorphism of thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter gene predisposes to hypertension in young women.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsuo A
    • 雑誌名

      Journal of Hypertension 22

      ページ: 2123-2127

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Plasma asymmetric dimethylarginine and coronary and peripheral endothelial dysfunction in hypertensive patients.2004

    • 著者名/発表者名
      Takiuchi S
    • 雑誌名

      American Journal of Hypertension 17

      ページ: 802-808

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association between hepatocyte growth factor gene polymorphism and essential hypertension.2004

    • 著者名/発表者名
      Motone M
    • 雑誌名

      Hypertension Research 27

      ページ: 247-251

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension.2004

    • 著者名/発表者名
      Iwashima Y
    • 雑誌名

      Hypertension 43

      ページ: 1318-1323

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Insulin-mediated regulation of the endothelial renin-angiotensin system and vascular cell growth.2004

    • 著者名/発表者名
      Kamide K
    • 雑誌名

      Journal of Hypertension 22

      ページ: 121-127

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A common polymorphism of uncoupling protein 2 gene is associated with hypertension.2004

    • 著者名/発表者名
      Ji Q
    • 雑誌名

      Journal of Hypertension 22

      ページ: 97-102

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Adiponectin 1164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohashi K
    • 雑誌名

      Journal of American College Cardiology 43

      ページ: 1195-1200

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypertension in a patient with Gitelman's syndrome.2004

    • 著者名/発表者名
      Ogihara T
    • 雑誌名

      Journal of Human Hypertension 18

      ページ: 677-679

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Calcium channel blocker azelnidipine enhances vascular protective effects of AT1 receptor blocker olmesartan.2004

    • 著者名/発表者名
      Jinno T
    • 雑誌名

      Hypertension 43

      ページ: 263-269

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension : the Ohasama Study.2004

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto K
    • 雑誌名

      Hypertension Research 27

      ページ: 551-556

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohashi K
    • 雑誌名

      Journal of American CollegeCardiology 43

      ページ: 1195-1200

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Klotho protein activates the PKC pathway in the kidney and testis and suppresses 25-hydroxyvitamin D3 1α-hydroxylase gene expression.2004

    • 著者名/発表者名
      Imai M
    • 雑誌名

      Endocrine 25(In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypoadiponectinernia is an independent risk factor for hypertension.2004

    • 著者名/発表者名
      Iwashima Y
    • 雑誌名

      Hypertension 43

      ページ: 1318-1323

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease2004

    • 著者名/発表者名
      Ohashi K
    • 雑誌名

      Journal of American College of Cardiology 43

      ページ: 1195-1200

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Insulin-mediated regulation of the endothelial renin-angiotensin system and vascular cell growth2004

    • 著者名/発表者名
      Kamide K
    • 雑誌名

      Journal of Hypertension 22

      ページ: 121-127

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Plasma asymmetric dimethylarginine and coronary and peripheral endothelial dysfunction in hypertensive patients2004

    • 著者名/発表者名
      Takiuchi S
    • 雑誌名

      American Journal of Hypertension 17

      ページ: 802-808

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Carotid intima-media thickness is correlated with impairment of coronary flow reserve in hypertensive patients without coronary artery disease.2003

    • 著者名/発表者名
      Takiuchi S
    • 雑誌名

      Hypertension Research 26

      ページ: 945-951

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity.2003

    • 著者名/発表者名
      Ouchi N
    • 雑誌名

      Hypertension 42

      ページ: 231-234

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jinno T: "Calcium channel blocker azelnidipine enhances vascular protective effects of AT1 receptor blocker olmesartan"Hypertension. 43・2. 263-269 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yang J: "Upregulation of cAMP is a new functional signal pathway of Klotho in endothelial cells"Biochemical Biophysical Research Communication. 301・2. 424-429 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Takiuchi S: "Carotid intima-media thickness is correlated with impairment of coronary flow reserve in hypertensive patients without coronary artery disease"Hypertension Research. 26・12. 945-951 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Ouchi N: "Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity"Hypertension. 42・3. 231-234 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nagai M: "Role of endothelin-1 induced by insulin in the regulation of vascular cell growth"American Journal of Hypertension. 16・3. 223-228 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Nagai R: "Changes in autonomic activity and baroreflex sensitivity with the hypertension process and age in rats"Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 30・5-6. 419-425 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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