研究課題
基盤研究(C)
Hepatocyte growth factor activator inhibitor (HAI) type 2-Related Small Peptide (H2RSP)は、肝細胞増殖因子(HGF)の特異的活性化因子HGF activator (HGFA)の調節因子であるHAI-2のSplicing variantを検索する過程で我々が発見したアミノ酸106個からなる新規ペプチドで、EGFP癒合蛋白によるin vitroの解析で核移行シグナルを持っている。本研究では、正常および炎症、腫瘍性消化管組織でのH2RSP遺伝子の発現を、免疫組織学的、およびIn situ hybridization法によって検討した。正常消化管上皮細胞ではH2RSP蛋白はCryptでは主に細胞質に染色されるのに対し、Foveolarでは核のみに染色された。炎症性腸疾患である潰瘍性大腸炎や胃潰瘍の症例では、潰瘍辺縁の再生粘膜で、まさに上皮細胞が増殖、遊走している部位でH2RSP蛋白は核ではなく細胞質に留まったまま高発現していた。大腸癌組織ではこのような部位による局在の変化は認められず細胞質に不規則な発現をしていた。In situ hybridization法においては、H2RSP mRNAは正常消化管上皮では部位に関係なく一定の発現をしていたが、再生組織では正常粘膜にくらべて明らかに高発現しており、癌組織では不規則に局在していた。また、マウスH2RSP遺伝子をクローニングし、マウス大腸炎モデルを用いて、炎症の前後での消化管粘膜でのH2RSP遺伝子の発現をMicrodissection法を用いて検討し、上記と同様の所見が得られた。In vitroの解析では、H2RSP遺伝子をCHO細胞に強制発現させると増殖能が優位に低下し、H2RSPが細胞質から核内へ移動していることが確認できた。また、リコンビナントH2RSPには既知の蛋白ではなく、1本鎖RNA (poly G)がbindすることが明らかとなった。以上のことから、H2RSPは消化管上皮細胞の増殖分化に関連するシグナルの一部を担っており、核内へ移行することによって細胞の増殖能をストップさせることが推測された。したがって再生中の組織や癌組織ではH2RSPの発現やその核移行が阻害され、増殖能を維持していることが考えられた。
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