がん間質形成過程における、骨髄細胞由来筋線維芽細胞の関与についての検討

• 研究課題/領域番号: 15590359
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 石井 源一郎 国立がんセンター(研究所), 臨床腫瘍病理部, 室長 (00270869)
• 研究分担者: 落合 淳志 国立がんセンター(研究所), 臨床腫瘍病理部, 部長 (60183034)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2004年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2003年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 筋線維芽細胞細胞 / がん細胞 / 骨髄細胞 / GFP / がん微小環境 / 間質反応 / モデルマウス / がん進展 / 筋線維芽細胞 / がん間質 / SCIDマウス / desmoplastic reaction

研究概要

ヒトがんの生物像は多彩であり、がん細胞のみならず、その周囲を様々な種類の間質細胞が充填している。がん間質内に出現する線維芽細胞は、非がん部の線維芽細胞とは生物学的に異なった形質を有しており、がん進展に何らかの影響を与えている可能性が報告されている。しかしながら、がん間質内の線維芽細胞は明らかに解剖学的、生物学的に不均一な細胞集団であり、この不均一性ががん間質研究の大きな妨げとなっているものと考えられている。我々は、GFPトランスジエニックマウスかっRAG-1欠損マウス骨髄細胞を免疫不全マウス(SCID)に骨髄移植した。そして、ヒト膵がん細胞株をこのマウスに移植し、以下の知見を得た。1)がん間質内の筋線維芽細胞は起源が不均一であり、1)骨髄由来、2)非骨髄由来(既存組織由来)の線維芽細胞が存在している。2)腫瘍形成早期(2週間)には、がん間質に動員される線維芽細胞の大半はがん胞巣周囲の間質組織由来線維芽細胞であるのに対し、腫瘍形成後期(4週間)では、多くの骨髄由来の線維芽細胞が末梢血を介してがん間質の形成に参画していた。
さらに、10種類のヒトがん細胞株をこれら骨髄移植マウス皮下に移植し、生着した腫瘍組織における腫瘍の大きさ、間質量、微小血管密度、骨髄由来線維芽細胞数、骨髄由来血管内皮細胞数を解析した。その結果、腫瘍間質において間質反応を伴うがん組織では、その間質量と相関して、骨髄由来の線維芽細胞、血管内皮細胞が動員されることを証明した。さらに、膵がん細胞株Capan-1を、皮下、腹膜、脾、肝、肺に移植した結果、腫瘍間質量は、生着臓器により異なっていた(皮下、腹膜>>脾、肝、肺)。また、間質反応を伴うがん組織(皮下、腹膜)では、骨髄由来の線維芽細胞が高頻度に動員されていたが、間質反応の乏しい組織(脾、肝、肺)では、ほとんど動員されていなかった。この事実は、がん間質形成における、骨髄由来線維芽細胞の機能の重要性を意味しているものと考えられる。さらに、骨髄からの線維芽細胞の動員機構には、腫瘍細胞の生物学的性格のみならず、腫瘍生着臓器の微小環境が重要な役割を果たしていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Primary Lung Adenocarcinoma with Massive Lymphocyte Infiltration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuta K, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Am J Clin Pathol. 123 ページ: 1-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression and localization of mRNAs for matrix metalloproteinases and their inhibitors in mixed bronchioloalveolar carcinomas with invasive components. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanomata N, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Mod Pathol. (Advance on line publication)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Primary tumour-vessel tumour-nodal tumour classification for patients with invasive ductal carcinoma of the breast. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 92 ページ: 847-856
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of differences in cancer cells and tumor growth sites on recruiting bone marrow-derived endothelial cells and myofibroblasts in cancer-induced stroma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sangai T, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Int. J Cancer. (Advance on line publication)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo immunophenotype of bone-marrow-derived fibroblasts recruited into fibrotic lesions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishii G, Ochiai A, et al.
  • 雑誌名: Stem cells. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo and in vitro characterization of human fibroblast recruited selectively into human cancer stroma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishii G, Ochiai A, et al.
  • 雑誌名: Int. J Cancer. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression and localization of mRNAs for matrix metalloproteinases and their inhibitors in mixed bronchioloalveolar carcinomas with invasive components. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanomata N, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Mod Pathol. (Advance on line publication.)
• [雑誌論文] Effect of differences in cancer cells and tumor growth sites on recruiting bone marrow-derived endothelial cells and myofibroblasts in cancer-induced stroma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sangai T, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Int.J Cancer. (Advance on line publication.)
• [雑誌論文] In vivo and in vitro characterization of human fibroblast recruited selectively into human cancer stroma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishii G, Ochiai A, et al.
  • 雑誌名: Int.J Cancer. (In press)
• [雑誌論文] Topographical distribution of allelic loss in individual lung adenocarcinomas with lymph node metastases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawal T, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Mod Pathol. 17 ページ: 204-213
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Predictive Markers for Late Cervical Metastasis in Stage I and II Invasive Squamous Cell Carcinoma of the Oral Tongue. (2004)
  • 著者名/発表者名: Lim SC, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 166-172
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Breast Cancer Resistance Protein Impacts Clinical Outcome in Platinum-based Chemotherapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoh K, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 1691-1697
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Primary Lung Carcinoma With Signet-ring Cell Carcinoma Components : Clinicopathological Analysis of 39 Cases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuta K, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 28 ページ: 868-874
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteinase-7 Facilitates Insulin-Like Growth Factor Bioavailability through Its Proteinase Activity on Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamaoto S, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 665-671
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nuclear beta-catenin accumulation as a prognostic factor in Dukes' D human colorectal cancers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamaoto S, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 12 ページ: 245-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dominant papillary subtype is a significant predictor of the response to gefitinib in adenocarcinoma of the lung. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kim YH, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 10 ページ: 7311-7317
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Growth inhibition of human prostate cancer cells in human adult bone implanted into nonobese diabetic/severe combined immunodeficient mice by a ligand-specific antibody to human insulin-like growth factors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Goya M, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 6252-6258
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Low levels of insulin-like growth factor type 1 receptor expression at cancer cell membrane predict liver metastasis in Dukes' C human colorectal cancers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 8434-8441
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nuclear beta-catenin accumulation as a prognostic factor in Dukes'D human colorectal cancers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyamaoto S, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 12 ページ: 245-251
• [雑誌論文] Dominant papillary subtype is a significant predictor of the response to gefitinib in adenocarcinoma of the lung. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kim YH, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 7311-7317
• [雑誌論文] Low levels of insulin-like growth factor type 1 receptor expression at cancer cell membrane predict liver metastasis in Dukes'C human colorectal cancers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 8434-8441
• [雑誌論文] Bone-marrow-derived myofibroblasts contribute to the cancer-induced stromal reaction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishii G, Ochiai A, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 309 ページ: 232-240
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intratumor Microvessel Density in Biopsy Specimens Predicts Local Response of Hypopharyngeal Cancer to Radiotherapy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhang SC, Ishii G, et al.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 33 ページ: 613-619
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bone-marrow-derived myofibroblasts contribute to the cancer-induced stromal reaction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishii G, Ochiai A et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 309 ページ: 232-240
• [雑誌論文] Immune cell functions in pancreatic cancer. (2002)
  • 著者名/発表者名: JM.Plate, JE.Harris
  • 雑誌名: Semin.Oncol. 29 ページ: 27-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. (2002)
  • 著者名/発表者名: Y.Jiang, BN.Jahagirdar, RL.Reinhardt, RE.Schwartz, CD.Keene, XR.Ortiz-Gonzalez, M.Reyes, T.Lenvik, T.Lund, M.Blackstad, J.Du, S.A.Aldrich, A.Lisberg, WC.Low, DA.Largaespada, CM.Verfaillie
  • 雑誌名: Nature 418 ページ: 41-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evidence that fibroblasts derive from epithelium during tissue fibrosis. (2002)
  • 著者名/発表者名: M.Iwano, D.Plieth, TM.Danoff, C.Xue, H.Okada, EG.Neilson
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 110 ページ: 341-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-beta delivery into tumors. (2002)
  • 著者名/発表者名: M.Studeny, FC.Marini, RE.Champlin, C.Zompetta, IJ.Fidler, M.Andreeff
  • 雑誌名: Cancer Res. 62 ページ: 3603-3608
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A heterologous 3-D coculture model of breast tumor cells and fibroblasts to study tumor-associated fibroblast differentiation. (2001)
  • 著者名/発表者名: LA.Kunz-Schughart, P.Heyder, J.Schrocder, R.Knuechel
  • 雑誌名: Exp.Cell Res. 266 ページ: 74-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Putting tumours in context. (2001)
  • 著者名/発表者名: MJ.Bissell, D.Radisky
  • 雑誌名: Nat.Rev.Cancer 1 ページ: 46-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cancer : looking outside the genome. (2000)
  • 著者名/発表者名: J.Folkman, P.Hahnfeldt, L.Hlatky
  • 雑誌名: Nat.Rev.Mol.Cell Biol. 1 ページ: 76-79
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiogenesis in cancer and other diseases. (2000)
  • 著者名/発表者名: P.Carmeliet, RK.Jain
  • 雑誌名: Nature 14 ページ: 249-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Proliferative activity of intratumoral fibroblasts is closely correlated with lymph node and distant organ metastases of invasive ductal carcinoma of the breast. (2000)
  • 著者名/発表者名: T.Hasebe, S.Imoto, T.Ogura, K.Mukai
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 156 ページ: 1701-1710
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcinogenesis. (2000)
  • 著者名/発表者名: LM.Coussens, CL.Tinkle, D.Hanahan, Z.Werb
  • 雑誌名: Cell 27 ページ: 481-490
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of myofibroblasts from human bone marrow mesenchymal stem cells cocultured with human colon carcinoma cells and TGF beta 1. (2000)
  • 著者名/発表者名: M.Emura, A.Ochiai, M.Horino, W.Arndt, K.Kamino, S.Hirohashi
  • 雑誌名: In Vitro Cell Dev.Biol.Anim. 36 ページ: 77-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. (1999)
  • 著者名/発表者名: S.Makino, K.Fukuda, S.Miyoshi, F.Konishi, H.Kodama, J.Pan, M.Sano, T.Takahashi, S.Hori, H.Abe, J.Hata, A.Umezawa, S.Ogawa
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 103 ページ: 697-705
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Disruption of overlapping transcripts in the ROSA beta geo 26 gene trap strain leads to widespread expression of beta-galactosidase in mouse embryos and hematopoietic cells. (1997)
  • 著者名/発表者名: BP.Zamhrowicz, A.Imamoto, S.Fiering, LA.Herzenberg, WG.Kerr, P.Soriano
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94 ページ: 3789-3789
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues. (1997)
  • 著者名/発表者名: DJ.Prockop
  • 雑誌名: Science 276 ページ: 71-74
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The origin of the myofibroblasts in breast cancer. Recapitulation of tumor environment in culture unravels diversity and implicates converted fibroblasts and recruited smooth muscle cells. (1995)
  • 著者名/発表者名: L.Ronnov-Jessen, OW.Petersen, VE.Koteliansky, MJ.Bissell
  • 雑誌名: J Clin.Invest. 95 ページ: 859-873
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Circulating fibrocytes define a new leukocyte subpopulation that mediates tissue repair. (1994)
  • 著者名/発表者名: R.Bucala, LA.Spiegel, J.Chesney, M.Hogan, A.Cerami
  • 雑誌名: Mol.Med. 1 ページ: 71-81
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Papaioannou : RAG-1-deficient mice have no mature B and T lymphocytes. (1992)
  • 著者名/発表者名: P.Mombaerts, J.Iacomini, RS.Johnson, K.Herrup, S.Tonegawa, VE.
  • 雑誌名: Cell 68 ページ: 869-877
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Smooth muscle differentiation in cultured human breast gland stromal cells. (1990)
  • 著者名/発表者名: L.Ronnov-Jessen, B.van Deurs, JE.Celis, OW.Petersen
  • 雑誌名: Lab.Invest. 63 ページ: 532-543
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clonal heterogeneity in fibroblast phenotype : implications for the control of epithelial-mesenchymal interactions. (1987)
  • 著者名/発表者名: SL.Schor, AM.Schor
  • 雑誌名: Bioessays 7 ページ: 200-204
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishii G, Sangai T, Ochiai A. et al.: "Bone-marrow-derived myofibroblasts contribute to the cancer-induced stromal reaction."Biochem Biophys Res Commun.. 12;309(1). 232-240 (2003)
• [文献書誌] Zhang SC, Ishii G, Ochiai A. et al.: "Intratumor Microvessel Density in Biopsy Specimens Predicts Local Response of Hypopharyngeal Cancer to Radiotherapy."Jpn J Clin Oncol.. 1;33(12). 613-619 (2003)
• [文献書誌] Miyamoto S, Ishii G, Ochiai A. et al.: "Matrix Metalloproteinase-7 Facilitates Insulin-Like Growth Factor Bioavailability through Its Proteinase Activity on Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 3."Cancer Res.. 64(2). 665-671 (2004)