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VEGF欠損マウスにおける腫瘍代償機構の分子生物学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 15590363
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験病理学
研究機関地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所)

研究代表者

井上 正宏  大阪府立成人病センター(研究所), 主任研究員 (10342990)

研究分担者 向井 睦子  大阪府立成人病センター(研究所), 主任研究員 (20342991)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2003年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワード血管新生 / VEGF / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / 低酸素 / 遺伝子発現
研究概要

本研究を実行するために米国より移入したRip Tagマウスの腫瘍形成が著しく低下したことにより、目的の検体を採取することができなかった。以前よりRip Tagマウスの腫瘍形成はバックグラウンドに依存することが知られている。そこでC57B1/6Nマウス、およびDBAマウスとの戻し交配を4代行ったところ、腫瘍形成は有意には改善しなかた。移入元でもほぼ同様の現象が起こっているため、マウスの経代中に腫瘍形成を抑制する変化が起こった可能性があり、トランスジェニックマウスの再作成を検討している。
一方、保存検体の解析により、残存腫瘍の中に充実性で壊死部分を持たず、乏しいながら腫瘍内に血管が存在する腫瘍の存在が明らかになった。低酸素マーカー(pimonidazole)で染色を行ったところ、野生型の腫瘍には存在しない広範囲な低酸素領域を持つことが判明した。つまり、血管新生阻害によって腫瘍内に低酸素領域が誘導されることを明らかにした。これら腫瘍では明らかなアポトーシスの上昇は見られず、腫瘍細胞は低酸素下で適応、生存している(論文準備中)。この発見は血管新生阻害薬による治療に腫瘍細胞が適反しうることを示唆しており、今後の臨床反用での問題点になると考えられる。そこで腫瘍細胞の低酸素耐性機構について検討を行った。
我々は低酸素耐性株のクローニングあるいは培養条件を選択することによって、いくつかの癌細胞株を分裂せず死にも至らない状態のまま低酸素下で長期間維持できることを見出した。低酸素下の癌細胞ではmTORシグナルが抑制されることが知られているが、その機構及び意義は未だ不明であった。我々は低酸素下の癌細胞でmTORの下流シグナル経路が抑制されることが、低酸素下における癌細胞の生存戦略であることを明らかにした。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (20件) 文献書誌 (5件)

  • [雑誌論文] Suppression of PI3K/mTOR pathway rescues LLC cells from cell death induced by hypoxia2005

    • 著者名/発表者名
      Hamanaka, Y., Mukai, M., Inoue, M.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 380

      ページ: 318-326

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transforming growth factor-betal induces LM07 while enhancing the invasiveness of rat ascites hepatoma cells2005

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, H., Mukai, M., Inoue, M.
    • 雑誌名

      Cancer Lett 220

      ページ: 95-99

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis2004

    • 著者名/発表者名
      Giraudo, E., Inoue, M., hanahan
    • 雑誌名

      J Clin Invest 114

      ページ: 623-633

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Targeting hypoxic cancer cells with a protein prodrug is effective in experimental malignant ascites2004

    • 著者名/発表者名
      Inoue, M., Mukai, M., Hamanaka, Y.
    • 雑誌名

      Int J Oncol 25

      ページ: 713-720

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CD4+ T cell-mediated antigen-specific immunotherapy in a mouse model of cervical cancer2004

    • 著者名/発表者名
      Daniel, D., Chiu, C, Inoue, M.
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 2018-2025

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis2004

    • 著者名/発表者名
      Giraudo, E., Inoue, M., Hanahan, D.
    • 雑誌名

      J Clin Invest 114

      ページ: 623-633

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] CD4+ T cell-mediated antigen-specific immunotherapy in a mouse model of cervical cancer2004

    • 著者名/発表者名
      Daniel, D., Chiu, C., Inoue, M.
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 2018-2025

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis2004

    • 著者名/発表者名
      Giraudo, E., Inoue, M., Hanahan, D
    • 雑誌名

      J Clin Invest 114

      ページ: 623-633

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] CD4+ T cell-mediated antigen-specific immunotherapy in a mouse_model of cervical cancer2004

    • 著者名/発表者名
      Daniel, D., Chiu, C.Inoue, M.
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 2018-2025

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Transforming growth factor-beta1 induces LMO7 while enhancing the invasiveness of rat ascites hepatoma cells2004

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, H., Mukai, M., Inoue, M.
    • 雑誌名

      Cancer Lett 220

      ページ: 95-99

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Progressive vascular changes in a transgenic mouse model of squamous cell carcinoma.2003

    • 著者名/発表者名
      Hoffman, J., Giraudo, E., Singh, M., Inoue, M et al.
    • 雑誌名

      Cancer Cell 4

      ページ: 383-391

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Tumor Hypoxia : a Target for Selective Cancer Therapy2003

    • 著者名/発表者名
      Kizaka-Kondoh, S., Inoue, M., Harada, H., Hiraoka, M
    • 雑誌名

      Cancer Science 94

      ページ: 1021-1028

    • NAID

      50000369972

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of lysophosphatidic acid-induced RhoA activation and tumor cell invasion by 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase inhibitors2003

    • 著者名/発表者名
      Kusama, T., Mukai, M., Inoue, M et al.
    • 雑誌名

      Int J Oncol 23

      ページ: 1173-1178

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Selective inhibition of cancer cell invasion by a geranylgeranyltransferase-I inhibitor2003

    • 著者名/発表者名
      Kusama, T., Mukai, M., Inoue, M et al.
    • 雑誌名

      Clin Exp Metastasis 20

      ページ: 561-567

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cyclic phosphatidic acid inhibits RhoA-mediated autophosphorylation of FAK at Tyr-397 and subsequent tumor-cell invasion2003

    • 著者名/発表者名
      Mukai, M., Iwasaki, Inoue M et al.
    • 雑誌名

      Int J Oncol 22

      ページ: 1247-1256

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Progressive vascular changes in a transgenic mouse model of squamous cell carcinoma.2003

    • 著者名/発表者名
      Hoffman, J., Giraudo, E., Singh, M., Inoue, M.et al.
    • 雑誌名

      Cancer Cell 4

      ページ: 383-391

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Tumor Hypoxia: a Target for Selective Cancer Therapy2003

    • 著者名/発表者名
      Kizaka-Kondoh, S., Inoue, M., Harada, H., Hiraoka, M.
    • 雑誌名

      Cancer Science 94

      ページ: 1021-1028

    • NAID

      50000369972

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of lysophosphatidic acid-induced RhoA activation and tumor cell invasion by 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors2003

    • 著者名/発表者名
      Kusama, T., Mukai, M., Inoue, M.et al.
    • 雑誌名

      Int J Oncol 23

      ページ: 1173-1178

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Selective inhibition of cancer cell invasion by a geranylgeranyltransferase-I inhibitor2003

    • 著者名/発表者名
      Kusama, T., Mukai, M., Inoue, M.et al.
    • 雑誌名

      Clin Exp Metastasis 20

      ページ: 561-567

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cyclic phosphatidic acid inhibits RhoA-mediated autophosphorylation of FAK at Tyr-397 and subsequent tumor-cell invasion2003

    • 著者名/発表者名
      Mukai, M., Iwasaki, Inoue, M.et al.
    • 雑誌名

      Int J Oncol 22

      ページ: 1247-1256

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hoffman, J., Giraudo, E., Singh, M., Inoue, M et al.: "Progressive vascular changes in a transgenic mouse model of squamous cell carcinoma."Cancer Cell. 4. 383-391 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kizaka-Kondoh, S., Inoue, M., Harada, H., Hiraoka, M: "Tumor Hypoxia : a Target for Selective Cancer Therapy"Cancer Science. 94. 1021-1028 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kusama, T., Mukai, M., Inoue, M et al.: "Inhibition of lysophosphatidic acid-induced RhoA activation and tumor cell invasion by 3-hydroxy-3-methylglutaryl- coenzyme A reductase inhibitors"Int J Oncol. 23. 1173-1178 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Kusama, T., Mukai, M., Inoue, M et al.: "Selective inhibition of cancer cell invasion by a geranylgeranyltrans ferase-I inhibitor"Clin Exp Metastasis. 20. 561-567 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Mukai, M., Iwasaki, Inoue, M et al.: "Cyclic phosphatidic acid inhibits RhoA-mediated autophosphorylation of FAK at Tyr-397 and subsequent tumor-cell invasion"Int J Oncol. 22. 1247-1256 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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