研究課題
基盤研究(C)
細胞質型チロシンボスファターゼであるSHP-1が、B細胞抗原受容体(BCR)を介するシグナルをどのように制御しているのかについて解析を進め以下の結果を得た。(1)substrate trapping法を用いてマウス未熟B細胞株であるWEHI-231におけるSHP-1の基質を検索したところ、BLNKに加えて白血球特異的アダプター分子であるSLP-76が候補分子として同定できた。これまでにSLP-76のB細胞における発現は報告されていなかったため、種々の分化段階にあるマウスB細胞株、あるいは正常脾臓B細胞におけるSLP-76の発現を詳細に検討したところ、いずれの細胞においても発現が認められた。さらに、SLP-76の発現は未熟B細胞の段階で比較的少なく、その後分化段階が進むにつれて漸増していることが確認された。(2)SHP-1がSLP-76を脱リン酸化することにより、SLP-76と会合するアダプター分子Nckの量が減少していた。NckはJNK活性化に関わる上流の酵素(MAPKKKK)に相当するNIKと恒常的に会合しており、SLP-76と結合するNck/NIK複合体量の減少はBCR刺激後に誘導されるJNK活性化を選択的に抑制していた。またJNK抑制とアポトーシスの程度には負の相関が認められることから、SHP-1はSLP-76を脱リン酸化することによって、BCR刺激後に誘導されるJNK活性化をネガティブに、アポトーシスをポジティブに制御していることが明らかとなった。(3)T細胞において、SLP-76が機能するためにはLATと結合して細胞膜に局在することが必要であることが知られている。WEHI-231ではLATが発現していないにもかかわらず、SLP-76がBCR刺激以前から膜に局在しておりしかもその量が刺激後増加していることが認められた。B細胞におけるSLP-76の膜局在の分子機構について解析を進めた結果、SLP-76はそれ自身のSH2領域および恒常的に会合しているGadsのSH2領域を介してBCR刺激後にリン酸化されるCD22分子の細胞内領域と結合していることが明らかとなった。CD22には刺激後に、SHP-1も結合することがすでに報告されているため、この分子がSHP-1によるSLP-76の脱リン酸化の"場"を提供している可能性が示唆された。
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