脂質性シグナル分子、スフィンゴシン1-リン酸の細胞外濃度変化と臨床診断への応用

• 研究課題/領域番号: 15590479
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 桑原 敦志 群馬大学, 医学部, 助手 (90323344)
• 研究分担者: 村上 正巳 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30241871) ; 岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2004年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2003年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: スフィンゴシン1-リン酸 / HDLコレステロール / 動脈硬化 / リポ蛋白質 / 脂質代謝 / 甲状腺ホルモン / リポタンパク / LDLコレステロール

研究概要

スフィンゴシン1-リン酸(S1P)が、高密度リポ蛋白質(HDL)の抗動脈硬化作用に関与していることを調べるため、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞を用いて遊走作用や生存保護作用を観察し、その作用機序がS1P受容体を介しているかを解析した。さらに、健常者ボランティア16名から血漿サンプルを採取して、血漿中S1P濃度や血清中HDLコレステロール濃度を測定し、コレステロールを形成するアポリポ蛋白を分析し、S1P濃度との関連を調べた。以下に得られた成果を列記する。
・HDLによって誘導される血管内皮細胞の遊走促進作用や生存保護作用は、リポ蛋白に結合するS1Pにより、血管内皮細胞に発現するS1P_1受容体とS1P_3受容体を介して、その作用が発揮される。
・HDLに結合するS1Pは血管平滑筋細胞の遊走抑制作用があり、その作用は血管平滑筋細胞に発現するS1P_2受容体を介して発揮される。
・ボランティアから得られた血漿中からHDLやLDLを抽出し解析したところ、HDL-S1Pはアポ蛋白A-Iを含むリポ蛋白とアポ蛋白A-I/A-IIを含むリポ蛋白に関連し、血清中HDLコレステロール濃度とアポ蛋白A-I濃度と相関が認められた。LDL-S1PはLDLコレステロール濃度とアポ蛋白Bと相関していた。HDL-S1PとLDL-S1Pの濃度バランスを調べることは、HDL-CとLDL-C濃度のバランスを調べることと同様に、冠動脈心疾患のリスクを予防するのに役立つ可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwbara A, Ishiwara M, Shibasawa K, Sato K, Ohwada S, Im DS, Kurose H, Ishizuka T, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Signal. 18 ページ: 841-850
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwabara A, Ishiwara M, Shibasawa K, Sato K, Ohwada S, Im DS, Kurose H, Ishizuka T, Murakami M, Okajima F
  • 雑誌名: Cell Signal. 18 ページ: 841-850
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Tomura H, Mogi C, Kuwabara A, Ishiwara M, Shibasawa K, Sato K, Ohwada S, Im DS, Kurose H, Ishizuka T, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: Cellular Signaling 18 ページ: 841-850
• [雑誌論文] High-density lipoprotein inhibits migration of vascular smooth muscle cells through its sphingosine 1-phosphate component. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamama K, Tomura H, Sato K, Malchinkhuu E, Damirin A, Kimura T, Kuwabara A, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 178(1) ページ: 19-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Correlation of high density lipoprotein (HDL)-associated sphingosine 1-phosphate with serum levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang B, Tomura H, Kuwabara A, Kimura T, Miura S, Noda K, Okajima F, Saku K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 178(1) ページ: 199-205
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High-density lipoprotein inhibits migration of vascular smooth muscle cells through its sphingosine 1-phosphate component. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamama K, Tomura H, Sato K, Malchinkhuu E, Damirin A, Kimura T, Kuwabara A, Murakami M, Okajima F
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 178(1) ページ: 19-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Correlation of high density lipoprotein (HDL)-associated sphingosine 1-phosphate with serum levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang B, Tomura H, Kuwabara A, Kimura T, Miura S, Noda K, Okajima F, Saku K
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 178(1) ページ: 199-205
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Correlation of high density lipoprotein (HDL)-associated sphingosine 1-phosphate with serum levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang B, Tomura H, Kuwabara A, Kimura T, Miura S, Noda K, Okajima F, Saku K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 178(1) ページ: 199-205
• [雑誌論文] High-density lipoprotein inhibits migration of vascular smooth muscle cells through its sphingosine 1-phosphate component. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamama K, Tomura H, Sato K, Malchinkhuu E, Damirin A, Kimura T, Kuwabara A, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 178(1) ページ: 19-23
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid (LPA) in malignant ascites stimulates motility of human pancreatic cancer cells through LPA1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Sato K, Komachi M, Malchinkhuu E, Tobo M, Kimura T, Kuwabara A, Yanagita Y, Ikeya T, Tanahashi Y, Ogawa T, Ohwada S, Morishita Y, Ohta H, ImDS, Tamoto K, Tomura H, Okajima F.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279(8) ページ: 6595-605
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid (LPA) in malignant ascites stimulates motility of human pancreatic cancer cells throuah LPA1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Sato K, Komachi M, Malchinkhuu E, Tobo M, Kimura T, Kuwabara A, Yanagita Y, Ikeya T, Tanahashi Y, Ogawa T, Ohwada S, Morishita Y, Ohta H, Im DS, Tamoto K, Tomura H, Okajima F
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279(8) ページ: 6595-6605
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang JQ, Kon J, Mogi C, Tobo M, Damirin A, Sato K, Komachi M, Malchinkhuu E, Murata N, Kimura T, Kuwabara A, Wakamatsu K, Koizumi H, Uede T, Tsujimoto C, Kurose H, Sato T, Harada A, Misawa N, Tomura H, Okajima F
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279(44) ページ: 45626-45633
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Assessment of the role of sphingosine 1-phosphate and its receptors in high-density lipoprotein-induced stimulation of astroglial cell function. (2003)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E, Sato K, Muraki T, Ishikawa K, Kuwabara A, Okajima F.
  • 雑誌名: Biochem J. 370 ページ: 817-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High-density lipoprotein stimulates endothelial cell migration and survival through sphingosine 1-phosphate and its receptors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Sato K, Malchinkhuu E, Tomura H, Tamama K, Kuwabara A, Murakami M, Okajima F.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 23(7) ページ: 1283-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Assessment of the role of sphingosine 1-phosphate and its receptors in high-density lipoprotein-induced stimulation of astroalial cell function. (2003)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E, Sato K, Muraki T, Ishikawa K, Kuwabara A, Okajima F
  • 雑誌名: Biochem J. 370(Pt 3) ページ: 817-827
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High-density lipoprotein stimulates endothelial cell migration and survival through sphingosine 1-phosphate and its receptors (2003)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Sato K, Malchinkhuu E, Tomura H, Tamama K, Kuwabara A, Murakami M, Okajima F
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 23(7) ページ: 1283-1288
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より