ビタミンKによる肝癌細胞増殖抑制効果の分子機構の解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 15590620
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 寺谷 卓馬 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30359616)
• 研究分担者: 吉田 晴彦 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60240305) ; 加藤 直也 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90313220) ; 川上 高幸 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (60376457) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: ビタミンK / 肝癌 / DCP

研究概要

我々はこれまでに、DCP陽性肝癌例に対するビタミンK投与により1)血清DCPが低下し2)PVTTの発生率が有意に減少し3)予後についても改善傾向をもたらすことを明らかにしてきた。本研究はこのような臨床的に観察されたVitamin K2の肝細胞癌門脈浸潤抑制・予後改善効果についての基礎的機構を検討することで、より効果的な肝癌治療法の開発と個々の患者に最適化した治療システムを構築することを目的とした。まずVitamin K2の生物学的特性を解析するために、in vitroで肝癌細胞にVitamin K2を添加したところ癌細胞の細胞周期がG1/G2期で停止した。その作用機序解明のために、Vitamin K2添加後の遺伝子発現プロファイルと50種をこえる転写因子の活性を検討することにより、Vitamin K2添加後の比較的早期にPKA活性があがることを同定した。逆にPKA活性の阻害剤を用いることでVitamin K2の細胞増殖抑制作用が打ち消されることから、Vitamin K2はPKAの活性をあげることにより癌細胞に対するその生物学的特性が発揮されている可能性が示唆された。さらにVitamin K2の直接の細胞内標的の探索として、pull-down法とmass-spectrometryを用いてVitamin K2に結合する細胞内蛋白の同定を試みたところ、VitmainK2は17hydroxysteroid dehydrogenaseと結合しその活性を修飾しestrogenの作用に影響を与えることが明らかとなった。今後これらの標的分子の活性状態を検討することでVitamin K2の薬効の予測、あるいは新たな発癌の化学予防法の開発につなげられる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Proposal of a new prognostic model for hepatocellular carcinoma : an analysis of 403 patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Yoshida H, Shiina S, Imamura H, Hasegawa K, Teratani T, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T, Makuuchi M, Omata M.
  • 雑誌名: Gut 54(3) ページ: 419-425
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Acyclic retinoid inhibits human hepatoma cell growth by suppressing fibroblast growth factor-mediated signaling pathways. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shao RX, Otsuka M, Kato N, Taniguchi H, Hoshida Y, Moriyama M, Kawabe T, Omata M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128(1) ページ: 86-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Proposal of a new prognostic model for hepatocellular carcinoma : an analysis of 403 patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Yoshida H, Shiina S, Imamura H, hasegawa K, Teratani T, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T, Makuuchi M, Omata M.
  • 雑誌名: Gut 54(3) ページ: 419-425
• [雑誌論文] Vitamin K2 inhibits the growth and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells via protein kinase A activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Kato N, Shao RX, Hoshida Y, Ijichi H, Koike Y, Taniguchi H, Moriyama M, Shiratori Y, Kawabe T, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatology 40(1) ページ: 243-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vitamin K2 inhibits the growth and invasiveness of hepatocellular Carcinoma cells via protein kinase A activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Kato N, Shao RX, Hoshida Y, Ijichi H, Koike Y, Taniguchi H, Moriyama M, Shiratori Y, Kawabe T, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatology 40(1) ページ: 243-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Factors affecting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma invading the portal vein--a retrospective analysis using 952 consecutive HCC patients (2003)
  • 著者名/発表者名: Koike Y, Nakagawa K, Shiratori Y, Shiina S, Imamura M, Sato S, Obi S, Teratani T, Hamamura K, Yoshida H, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 50(54) ページ: 2035-2039
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma.
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T, Yoshida H, Kawabe T, Omata M.
  • 雑誌名: Cancer (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vitamin K2 binds 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 4 and modulates estrogen metabolism
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Kato N, Ichimura T, Abe S, Tanaka Y, Taniguchi H, Hoshida Y, Moriyama M, Wang Y, Shao R-X, Narayan D, Muroyama R, Kanai F, Kawabe T, Isobe T, Omata M.
  • 雑誌名: Life Sciences (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T, Yoshida H, Kawabe T, Omata M.
  • 雑誌名: Cancer (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vitamin K2 binds 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 4 and modulates estrogen metabolism
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Kato N, Ichimura T, Abe S, Tanaka Y, Taniguchi H, Hoshida Y, Moriyama M, Wang Y, Shao R-X, Narayan D, Muroyama R, Kanai F, Kawabe T, Isobe T, Omata M.
  • 雑誌名: Life Sciences (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma.
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Koike Y, Fujishima T, Yoshida H, Kawabe T, Omata M.
  • 雑誌名: Cancer (印刷中)
• [雑誌論文] Vitamin K2 binds 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 4 and modulates estrogen metabolism
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Kato N, Ichimaru T, Abe S, Tanaka Y, Taniguchi H, Hoshida Y, Moriyama M, Wang Y, Shao R-X, Narayan D, Muroyama R, Kanai F, Kawabe T, Isobe T, Omata M.
  • 雑誌名: Life Sciences (印刷中)
• [文献書誌] Yoshida H, Tateishi R, Arakawa Y, Sata M, Fujiyama S, Nishiguchi S, Ishibashi H, Yamada G, Yokosuka O, Shiratori Y, Omata M: "Benefit of interferon therapy in hepatocellular carcinoma prevention for individual patients with chronic hepatitis C."Gut. 53(3). 425-430 (2004)
• [文献書誌] Koike Y, Nakagawa K, Shiratori Y, Shiina S, Imamura M, Sato S, Obi S, Teratani T, Hamamura K, Yoshida H, Omata M: "Factors affecting the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma invading the portal vein--a retrospective analysis using 952 consecutive HCC Patients."Hepatogastroenterology. 50(54). 2035-2039 (2003)
• [文献書誌] Taniguchi H, Kato N, Otsuka M, Goto Y, Yoshida H, Shiratori Y, Omata M: "Hepatitis C virus core protein upregulates transforming growth factor-beta 1 transcription."J Med Virol. 72(1). 52-59 (2004)
• [文献書誌] Otsuka M, Arai M, Mori M, Kato M, Kato N, Yokosuka O, Ochiai T, Takiguchi M, Omata M, Seki N: "Comparing gene expression profiles in human liver, gastric, and Pancreatic tissues using full-length-enriched cDNA Libraries."Hepatol Res. 27(1). 76-82 (2003)
• [文献書誌] Shiratori Y, Shiina S, Teratani T, Imamura M, Obi S, Sato S, Koike Y, Yoshida H, Omata M: "Interferon therapy after tumor ablation improves prognosis in patients with hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C virus."Ann Intern Med. 138(4). 299-306 (2003)
• [文献書誌] Moriyama M, Hoshida Y, Otsuka M, Nishimura S, Kato N, Goto T, Taniguchi H, Shiratori Y, Seki N, Omata M: "Relevance network between chemosensitivity and transcriptome in human hepatomacells."Mol Cancer Ther. 2(2). 199-205 (2003)