自己免疫疾患臓器特異性を決定する腸内細菌特異抗原の同定と慢性大腸炎モデルの開発

• 研究課題/領域番号: 15590627
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 金井 隆典 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 講師 (40245478)
• 研究分担者: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127) ; 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306) ; 日比 紀文 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50129623)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2003年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / マウスモデル / 抗原特異性 / クローン病 / 潰瘍性大腸炎 / プロバイオテクス / 細胞移入 / トランスジェニックマウス / 調節性T細胞 / 慢性大腸炎 / 調節製T細胞 / 腸管粘膜免疫 / 単クローン / 慢性大腸炎モデル / 自然免疫 / 腸内細菌 / 自己免疫疾患

研究概要

第1に、腸内細菌のいかなる特異的抗原が慢性大腸炎発症を制御するのかを明らかにする目的にて、我々はSingle Pathogenic Colitic T Cell Transfer Colitisモデルを樹立した。すなわち、慢性大腸炎発症マウス腸炎炎症局所より単離した1個の細胞を、in vitroでモノクローナルに増殖させるシステムを開発し、再度、T細胞クローンを免疫不全マウスに移入するシステムである。これにより発症した慢性大腸炎は単抗原を認識するT細胞により惹起したモデルであり、炎症局所よりT細胞を分離し、T細胞受容体遺伝子クローニングを進行中である。さらに、同定された腸内細菌抗原特異的T細胞受容体遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを作製し、慢性大腸炎を誘導する腸内細菌の特定抗原の同定、新しい抗原特異的慢性大腸炎モデルの作製を行う予定である。
第2に、最近、我々は従来から広く用いられているCD4^+CD45RB^<high>T細胞移入慢性大腸炎モデルを改変し、極めてユニークなシステムを確立した。
最後に、これらの研究のもっとも重要な点は発展的に臨床応用も視野に入れ、上述の如く、どのような状況下によって、腸内粘膜免疫、さらには全身免疫へも作用制御する調節性T細胞をプロバイオテスク、プレバイオテスクなど腸内細菌のスクリーニングに基づき開発し、炎症性腸疾患治療の現在の主流をなす治療の対局、すなわち、副作用の少ない臓器特異的な治療法の開発を展開中である。

研究成果

• [雑誌論文] MyD88-deficient mice develop severe intestinal inflammation in dextran sodium sulfate colitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 40 ページ: 16-23
  • NAID: 10014370953
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IL-7 exacerbates chronic colitis with expansion of memory IL-7R^<high>CD4^+ mucosal T cells in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okada E, Yamazaki M, Tanabe M, Takeuchi T, Nanno M, Oshima S, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Kanai T, Hibi T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 288 ページ: 745-754
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MyD88-deficient mice develop severe intestinal inflammation in dextran sodium sulfate colitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Kanai T, Ishikura T, Makita S, Uraushihara K, Iiyama R, Totsuka T, Takeda K, Akira S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 40 ページ: 16-23
  • NAID: 10014370953
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of microsatellite instability in the inflamed mucosa for the prediction of colonic neoplasms in patients with ulcerative colitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tahara T, Inoue N, Hisamatsu T, Kashiwagi K, Takaishi H, Kanai T, Watanabe M, Ishii H, Hibi T.
  • 雑誌名: J Gastrornt Hepatol 20 ページ: 710-715
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ectopic CD40 ligand expression on B cells triggers intestinal inflammation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 6388-6397
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hyperexpression of inducible costimulator and its contribution on lamina propria T cells in inflammatory bowel disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126 ページ: 829-839
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Blockade of B7-H1 suppresses the development of chronic intestinal inflammation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 171 ページ: 4156-4163
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interferon regulatory factor 1 (IRF-1) and IRF-2 distinctively up-regulate gene expression and production of IL-7 in human intestinal epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oshima S, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 24 ページ: 6298-6310
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CD4^+CD25^<bright>FoxP3^+ regulatory T cells in human intestinal lamina propria. (2004)
  • 著者名/発表者名: Makita S, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 3119-3130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human intestinal epithelia-derived IL-18 is a potent prolifrerative factor for intraepithelial lymphocytes synergistically with IL-2, IL-7 and IL-15. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okazawa A, Kanai T, Nakamaru T, Sato T, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Ikeda M, Kawamura T, Makita S, Uraushihara K, Okamoto R, Yamazaki M, Kurimoto M, Ishii H, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 136 ページ: 269-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hyperexpression of inducible costimulator and its contribution on lamina propria T cells in inflammatory bowel disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kanai T, Watanabe M, Sakuraba A, Okamoto S, Nakai T, Okazawa A, Inoue N, Totsuka T, Yamazaki M, Kroczek RA, Fukushima T, Ishii H, Hibi T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126 ページ: 829-839
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T-bet up-regulation and subsequent interleukin 12 stimulation are essential for the induction of Th1 mediated immunopathology in Crohn's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Inoue N, Sato T, Okamoto S, Hisamatsu T, Kishi Y, Atsushi Sakuraba A, Hitotsumatsu O, Fukushima T, Kanai T, Watanabe M, Ishii H, Hibi T.
  • 雑誌名: Gut 53 ページ: 1303-1308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ectopic CD40 ligand expression on B cells triggers intestinal inflammation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T, Kanai T, Dohi T, Uraushihara K, Totsuka T, Iiyama R, Taneda C, Yamazaki M, Nakamura T, Aiba Y, Tsubata T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 172 ページ: 6388-6397
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hepatitis C virus infection in human liver tissue engrafted in mice with an infectious molecular clone. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeda N, Watanabe M, Okamoto S, Kanai T, Yamada T, Hata J, Hozumi N, Katsume A, Nuriya H, Sandhu J, Ishii H, Kohara M, Hibi T.
  • 雑誌名: Liver Int 24 ページ: 259-267
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interferon regulatory factor 1 (IRF-1) and IRF-2 distinctively upregulate gene expression and production of interleukin-7 in human intestinal epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oshima S, Nakamura T, Kanai T, Handa H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 24 ページ: 6298-6310
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CD4^+CD25^<bright>FoxP3^+ regulatory T cells in human intestinal lamina propria. (2004)
  • 著者名/発表者名: Makita S, Kanai T, Oshima S, Uraushihara K, Totsuka T, Iiyama R, Sawada T, Nakamura T, Koganei K, Fukushima T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 3119-3130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CD4^+CD25^<bright>FoxP3^+ regulatory T cells in human intestinal lamina propria. (2004)
  • 著者名/発表者名: Makita S, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: J Immunology 173 ページ: 3119-3130
• [雑誌論文] IRF-1 and IRF-2 distinctively up-regulate gene expression and production of IL-7 in human intestinal epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: OshimaS, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 24 ページ: 6298-6310
• [雑誌論文] Hyperexpression of inducible costimulator and its contribution on amina propria T cells in inflammatory bowel disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126 ページ: 829-839
• [雑誌論文] T-bet up-regulation and subsequent interleukin 12 stimulation are essential for the induction of Thl mediated immunopathology in Crohn's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Gut 53 ページ: 1303-1308
• [雑誌論文] Human intestinal epithelia-derived IL-18 is a potent prolifrerative factor or intraepithelial lymphocytes synergistically with IL-2,IL-7 and IL-15. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okazawa A, Kanai T, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 1362 ページ: 269-276
• [雑誌論文] Ameliorating effect of anti-ICOS monoclonal antibody in a murine model of chronic colitis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T^#, Iiyama R, Uraushihara K, Yamazaki M, Okamoto R, Hibi T, Tezuka K, Azuma M, Akiba H, Yagita H, Okumura K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 124 ページ: 410-421
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Preventive and therapeutic effects of chronic colitis in CD4^+CD45RB^+ T cell-transferred SCID mice by anti-OX40L mAb administration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T^#, Uraushihara K, Iiyama R, Akiba H, Yagita H, Okumura K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol GI & Liver 284
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A specific genetic alteration on chromosome 6 in ulcerative colitis-associated colorectal cancers. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ezaki, Watanabe M, Inoue N, Kanai T^#, Ogata H, Iwao Y, Ishii H, Hibi T.
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 3747-3749
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of inducible co-stimulator (ICOS)/B7 related protein-1 (B7RP-1) interaction in the functional development of Peyer's patches. (2003)
  • 著者名/発表者名: Iiyama R, Kanai T^#, Uraushihara K, Totsuka T, Nakamura T, Miyata T, Yagita H, Kushi A, Suzuki K, Tezuka K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Immunol Letters 88 ページ: 63-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of murine inflammatory bowel disease by CD25^+ and CD25^-CD4^+ Glucocorticoid-induced TNF receptor family-related gene^+ regulatory T cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Uraushihara K^*, Kanai T^<*, #>, Ko K, Totsuka T, Makita S, Iiyama R, Nakamura T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 171 ページ: 708-716
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IL-18 overexpression exacerbates the development of colitis with marked infiltrates macrophages in IL-18 transgenic mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishikura T, Kanai T^#, Uraushihara K, Iiyama R, Makita S, Totsuka T, Yamazaki M, Sawada T, Nakamura T, Kitahora T, Hibi T, Hoshino T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 18 ページ: 960-969
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Contrasting action of IL-12 and IL-18 in the development of dextran sodium sulfate (DSS) colitis in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Kanai T, Okazawa A, Kishi Y, Sato T, Takaishi H, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Hoshino K, Takeda K, Akira S, Ishii H, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: Scan J Gastroenterol 33 ページ: 837-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Preventive effects of chronic colitis in CD4^+CD45RB^+ T cell-transferred SCID mice by anti-FasL mAb administration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Dan N, Kanai T, Totsuka T, Iiyama R, Yamazaki M, Sawada T, Miyata T, Yagita H, Okumura K, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol GI & Liver 285
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of cryptopatch-derived intraepithelial lymphocytes in the development of chronic ileocaetitis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Makita S, Kanai T, Matsumoto S, Iiyama R, Uraushihara K, Totsuka T, Yamazaki M, Nakamura T, Ishikawa H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scan J Immunol 58 ページ: 428-435
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hyperexpression of inducible costimulator (ICOS) on lamina propria mononuclear cells in rat dextran sulfate sodium (DSS). (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Kanai T, Ishikura T, Totsuka T, Uraushihara K, Yamazaki M, Okamoto R, Araki A, Ohka S, Miyata T, Nakamura T, Kitahora T, Hibi T, Tezuka K, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 19 ページ: 174-181
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mucosal T cells expressing high levels of IL-7 receptor are potential targets for treatment of chronic colitis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Yajima T, Tanabe M, Fukui K, Okada E, Okamoto R, Oshima S, Nakamura T, Kanai T, Takeuchi T, Uehira M, Ishikawa H, Hibi T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 171 ページ: 1556-1563
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blockade of B7-H1 suppresses the development of chronic intestinal inflammation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Totsuka T, Uraushihara K, Makita S, Nakamura T, Koganei K, Fukushima T, Akiba H, Yagita H, Okumura K, Machida U, Iwai H, Azuma M, Chen L, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 171 ページ: 4156-4163
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Morphological and functional abnormalities of Peyer's patch in MyD88-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Iiyama R, Kanai T, Uraushihara K, Ishikura T, Makita S, Totsuka T, Yamazaki M, Nakamura T, Miyata T, Yoshida H, Takeuchi O, Hoshino K, Takeda K, Ishikawa H, Akira S, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scan J Immunol 58 ページ: 620-627
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine.
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Okamoto R, Yagima T, Mori T, Okamoto S, Ikeda Y, Yamazaki M, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Kanai T, Okano H, Inazawa J, Hibi T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Gastroenterology (in the press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ameliorating effect of saporin-conjugated anti-CD11b monoclonal antibody in a murine T-cell-mediated chronic colitis.
  • 著者名/発表者名: Kanai T^#, Uraushihara K, Totsuka T, Nemoto Y, Fujii R, kawamura T, Makita S, Yagita H, Okumura K, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastrornt Hepatol (in the press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of murine chronic colitis by CD4^+CD25^-Programed Death-1^+ T cells.
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Makita S, Fujii R, Nemoto Y, Oshima S, Okamoto R, Koyanagi A, Akiba H, Okumura K, Yagita H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol (in the press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IRF-inducing proteosomes in human intestinal epithelial cells.
  • 著者名/発表者名: Namiki S, Nakamura T, Oshima S, Tsuchiya K, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: FEBES J (in the press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 外科 (2004)
  • 著者名/発表者名: 岡田英理子, 金井隆典, 渡辺守
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Totsuka T, Kanai T, et al.: "Ameliorating effect of anti-inducible co-stimulator monoclonal antibody in a murine model of chronic colitis."Gastroenterology. 124. 410-421 (2003)
• [文献書誌] Ezaki T, Kanai T, et at.: "A specific genetic alteration on chromosome 6 in ulcerative colitis-associated colorectal cancers."Cancer Res. 63. 3747-3749 (2003)
• [文献書誌] Uraushihara K, Kanai T, et al.: "Regulation of murine inflammalory bowel disease by CD25+ and CD25-CD4+ glucocorticoid-induced TNF receptor family-related gene+ regulatory T cells."J Immunol. 171. 708-716 (2003)
• [文献書誌] Yanazaki M, Kanai T, et al.: "Mucosal T cells exoressing high levels of IL-7 receptor are potential targets for treatment of chronic colitis."J Immunol. 171. 1556-1563 (2003)
• [文献書誌] Kanai T, et al.: "Blockade of B7-H1 suppresses the development of chronic intestinal inflammation."J Immunol. 171. 4156-4163 (2003)
• [文献書誌] Dan N, Kanai T, et al.: "Preventive effects of chronic colitis in CD4^+CD45RB^+T cell-transferred SCID mice by anti-FasL mAb administration."Am J Physiol GI & Liver. 285. 754-760 (2003)