| 研究課題/領域番号 |
15590644
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
辻井 正彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40303937)
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| 研究分担者 |
川野 淳 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60133138)
辻 晋吾 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40301262)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | cyclooxygenase-2阻害剤 / 大腸癌 / アンギオテンシン-II / ACE阻害剤 / アンギオテンシン受容体阻害剤 / IGF-1受容体 / Akt / PI3K / celecoxib / cyclooxygenase-2 / アンギオテンシン / 化学予防 / IGF-I受容体 / PI3 / cyclooxygemuse / prostaglandinE_2 / NSAIDs / IGF / IGF受容体系 |
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| 研究概要 |
誘導型cyclooxygenase (COX)のCOX-2やinsulin-like growth factor (IGF)II、IGF-I受容体は大腸腫瘍で高発現しており、腫瘍の発生・進展において重要な働きをしていると考えられている。今回、より有効な抗腫瘍治療の開発を目指し、COX-2阻害剤のIGF-1受容体発現に及ぼす影響を検討した。in vitroでBALB/cマウス大腸癌由来培養細胞colon 26はIGF-IIにより細胞増殖が亢進すること、PGE2によりAkt/PI3K系が活性化され、IGF-1受容体発現が誘導されること、COX-2阻害剤celecoxibはIGF-1受容体発現を抑制し細胞増殖を抑制することが明らかになった。celecoxibはBALB/cマウスに対するcolon26の皮下移植モデルにおいて、高用量(20mg/kg)では腫瘍増殖を有意に抑制したが、プロスタグランディン合成を抑制するに十分の低用量(3mg/kg)では有意な効果は見られなかった。一方、angiotensin II (ATII)はcolon26においてAkt/PI3K系を活性化し、IGF-1受容体発現を誘導させること、ATIIはcelecoxibで抑制されたcolon26でのIGF-1受容体発現を回復させることが明らかとなり、皮下移植腫瘍組織においては線維芽細胞からが産生されるATIIがcolon26に作用しIGF-1受容体発現を誘導する可能性が示唆された。そこで、マウス皮下移植モデルにおいて、低用量celecoxibとACE阻害剤(ACEI)、もしくはAT受容体阻害剤(ARB)を併用したところ、腫瘍組織中のIGF-1受容体発現・腫瘍増殖は有意に抑制された。近年、COX-2阻害剤は投与量依存性に心血管系疾患の発生を増加させることが報告されているが、本検討で明らかとなったACEIやARBとの併用療法での低用量COX-2阻害剤の抗腫瘍効果は臨床応用の面でも有意義なものと考えられる。
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