メチル化阻害剤・酸分泌抑制剤・COX2阻害剤のBarrett粘膜分化誘導作用の検討

• 研究課題/領域番号: 15590664
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 遠藤 高夫 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928)
• 研究分担者: 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: Barrett's esophagus / chemo prevention / cell cycle / proton pump inhibitor(PPI) / Barrett粘膜 / 細胞増殖能 / 酸分泌抑制剤

研究概要

1)Proton pump inhibitor(PPI)によるBarrett粘膜におけるchemo preventionの可能性を、生検材料を用いて免疫組織学的に検討を行った.PPI投与前と投与6ヶ月後を比較すると、細胞増殖因子であるCOX-2の発現は有意に低下し、増殖能マーカーであるKi-67の発現も有意に低下した。またBarrett粘膜を特徴づける腸上皮化生について投与前後で検討したが、腸型形質転写因子のCDX-2の発現は有意に低下し、腸型ムチンのsulfo-Le^aの発現は低下傾向を示した。コントロールとしてHistamin2 receptor antagonist(H2RA)投与前後で検討したが、COX-2、Ki-67、CDX-2、sulfo-Le^aの発現には有意な変化がみられなかった。PPI投与によりCOX-2の発現低下が細胞増殖能の低下をきたし、また腸型形質転写因子のCDX-2も低下すると考えられ、PPIにはCOX-2とCDX-2の発現を阻害する作用があると推測された。COX-2とCDX-2の発現にはともにp38 MAPK pathwayが関与すると云われているため、PPI投与前後でPhospho-p38の発現を検討したところ、上皮細胞と間質細胞におけるPhospho-p38の発現がともに投与前後で有意な低下を示した。このことから、PPIはp38MAPKを介してCOX-2、CDX-2の発現を抑制して、細胞増殖能を低下させ、腸上皮化生を抑制する作用を有すると推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mural M, Endo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 1201-1207
• [雑誌論文] Interplay of insulin-like growth factor-II, insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-I receptor, COX-2, and matrix metalloproteinase-7, play key roles in the early stage of colorectal carcinogenesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nosho K, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 7850-7957
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Usefulness of narrow-band imaging endoscopy for diagnosis of Barrett's esophagus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Y, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 39 ページ: 14-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interplay of insulin-like growth factor-II, insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-I receptor, COX-2, and matrix metalloproteinase-7, play key roles in the early stage of colorectal carcinogenesis (2004)
  • 著者名/発表者名: Nosho K, Yamamoto H, Taniguchi H, Adachi Y, Yoshida Y, Arimura Y, Endo T, Hinoda Y, Imai K
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 7950-7957
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of class II transactivator (CHTA) is associated with the absence of interferon-gamma-induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, Toyota M, Ikeda H, Morimoto Y, Akino K, Mita H, Suzuki H, Sasaki Y, Kanaseki T, Takamura Y, Soejima H, Urano T, Yanagihara K, Endo T, Hinoda Y, Fujita M, Hosokawa M, Sato N, Tokino T, Imai K
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 8876-8886
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Appearance of enhanced tissue features in narrow-band endoscopic imaging (2004)
  • 著者名/発表者名: Gono K, Obi T, Yamaguchi M, Ohyama N, Machida H, Sano Y, Yoshida S, Hamamoto Y, Endo T
  • 雑誌名: J Biomed Opt. 9 ページ: 568-77
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Usefulness of narrow-band imaging endoseopy for diagnosis of Barrett's esophagus (2004)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Y, Endo T, Nosho K, Arimura Y, Sato M, Imai K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 39 ページ: 14-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Usefulness of narrow-band imaging endoscopy for diagnosis of Barrett's esophgus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Y, Endo T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 39 ページ: 14-20
• [雑誌論文] Appearance of enhanced tissue features in narrow-band endoscopic imaging. (2004)
  • 著者名/発表者名: Gono K, Obi T, Endo T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Optics 9 ページ: 568-577
• [雑誌論文] Interplay of insulin-like growth factor-II, insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-I receptor, COX-2, and matrix metalloproteinase-7, play key roles in the early stage of colorectal carcinogenesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nosho K, Yamamoto H
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 7950-7957
• [雑誌論文] Silencing of negative regulator of JAK/STAT in colorectal cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Endo T, Toyota M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 39 ページ: 200-201
  • NAID: 10012674338
• [雑誌論文] Endoscopic observation of tissue by narrowband illumination. (2003)
  • 著者名/発表者名: Gono K, et al.
  • 雑誌名: Optical Review 10 ページ: 211-215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased cyclooxygenase-2 expression in large flat colorectal tumors (laterally spreading tumors). (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 38 ページ: 69-73
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The expression of matrix metalloproteinase matrilysin indicates the degree of inflammation in ulcerative colitis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsuno K, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 38 ページ: 348-354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 8606-8613
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endoscopic observation of tissue by narrowband illumination (2003)
  • 著者名/発表者名: Gono K, Yamazaki K, Doguchi N, Nonami T, Obi T, Yamaguchi M, Ohyama N, Machida H; Sano Y, Yoshida S, Hamamoto Y, Endo T.
  • 雑誌名: Optical Review 10 ページ: 211-215
  • NAID: 10011453060
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased cyclooxygenase-2 expression in large flat colorectal tumors (laterally spreading tumors) (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Arimura Y, Shimizu H, Takahashi H, Endo T, Imai K, Yamano H
  • 雑誌名: J -Gastroenterol 38 ページ: 69-73
  • NAID: 50000736183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The expression of matrix metalloproteinase matrilysin indicates the degree of inflammation in ulcerative colitis (2003)
  • 著者名/発表者名: Matsuno K, Adachi Y, Yamamoto H, Goto A, Arimura Y, Endo T, Itoh F, Imai K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 38 ページ: 348-354
  • NAID: 10012737385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential roles of alterations of p53, p16, and SMAD4 expression in the progression of intraductal papillary-mutinous tumors of the pancreas (2003)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Yamamoto H, Kaneto H, Ozeki I, Adachi Y, Takagi H, Matsumoto T, Itoh H, Nagakawa T, Miyakawa H, Muraoka S, Fujinaga A, Suga T, Satoh M, Itoh F, Endo T, Imai K
  • 雑誌名: Oncol Rep 10 ページ: 21-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer (2003)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, Toyota M, Itoh F, Sasaki Y, Suzuki H, Ogi K, Kikuchi T, Mita H, Yamashita T, Kojima T, Kusano M, Fujita M, Hosokawa M, Endo T, Tokino T, Imai K
  • 雑誌名: Cancer Res 63 ページ: 8606-8613
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Barrett食道および下部食道腺癌のApomucinと硫酸化糖鎖の解析(食道胃接合部臨床食道噴門研究会編)(監修 木暮 喬, 星原芳雄) (2003)
  • 著者名/発表者名: 遠藤高夫
  • 総ページ数: 2
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hamamoto Y, Endo T: "Usefulness of narrow-band imaging endoscopy for diagnosis of Barrett's esophagus."J Gastroenterol. 39. 14-20 (2004)
• [文献書誌] Satoh A, Toyota M, Endo T et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer."Cancer Res. 63. 8606-8613 (2003)
• [文献書誌] Matsuno K, Adachi Y, Endo T et al.: "The expression of matrix metalloproteinase matrilysin indicates the degree of inflammation in ulcerative colitis."J Gastroenterol. 38. 348-354 (2003)
• [文献書誌] Yamashita K, Arimura Y, Endo T. et al.: "Increased cyclooxygenase-2 expression in large flat colorectal tumors (laterally spreading tumors)."J Gastroenterol. 38. 69-73 (2003)
• [文献書誌] Gono K, Yamazaki K, Endo T. et al.: "Endoscopic observation of tissue by Narrow band illumination."Optical rev. 10. 211-215 (2003)
• [文献書誌] Gono K, Obi T, Endo T, et al.: "Appearance of enhanced tissue features in narrow-band endoscopic imaging."Journal of Biomedical Optics. 9. 568-577 (2004)