重症肝障害における多臓器不全発現と生体内各種マクロファージ機能

• 研究課題/領域番号: 15590678
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 福井 博 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (80145838)
• 研究分担者: 藤本 正男 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60295805) ; 美登路 昭 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (10382285)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2004年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: Toll-like受容体 / エンドトキシン / 急性肝不全 / TNF-α / Kupffer細胞 / マクロファージ / 非アルコール性脂肪肝炎 / 自然免疫 / アルコール性肝障害 / 多臓器不全 / 肝障害 / Toll-like receptor

研究概要

ガラクトサミン(GalN1g/kg体重)投与急性肝不全ラットではKupffer細胞のTLR4 mRNA発現は増強していたが,脾臓マクロファージ,肺胞マクロファージのTLR4 mRNA発現には変化がなかった。血清ALTはGalN投与後漸増し、これに平行して肝内TNF-α mRNA発現は増強し続けた。肝内TLR4 mRNA, CD14 mRNA発現も漸増した。次に、GalN(500mg/kg体重)およびLPS(E.coli O55:B55, 50μg/kg)を腹腔内投与してより重症な急性肝不全モデルをラットに作製したところ、24時間までに90%のラットは多臓器障害を伴う急性肝不全で死亡した。本重症急性肝不全モデルでは血清ALTは投与3時間後で著増し、24時間後にはさらに高値を示したが、肝内TNF-α mRNA発現は1時間後から増強し続けた。また、CD14 mRNA発現も1時間後から増強していたが、TLR4 mRNA発現は1時間後、3時間後は逆に抑制され、24時間後には前値に復した。一方、GalN+LPS投与直後にTLR4阻害剤E5564(1.0mg/kg体重)を投与しておくと肝障害は軽度にとどまるとともにラットは24時間後まで生存した。一方、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルラットでは線維化の軽微な早期からLevovist造影超音波後期相の造影能、latex beads食食能が低下する一方で、全肝TNF-αは増加し、肝内TNF-α mRNA、TLR-4 mRNA、CD14 mRNA発現はコントロール群に比して増強していた。以上の成績から急性肝不全、NASHモデルにおいて肝内TLR-4発現増強がみられ、innate immunityが肝障害の進展に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Salvage effect of the vascular endothelial growth factor on chemically induced acute severe liver injury in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Fukui H, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 44 ページ: 568-575
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A potent angiogenic factor, vascular endothelial growth factor, improves the survival of the on-going acute hepatic failure in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Yoshiji H, Kuriyama S, Kojima H, Yoshii J, Ikenaka Y, Noguti R, Sakurai S, Yanase K, Kitade M, Yamazaki M, Asada K, Tsujimoto T, Akahane T, Uemura M, Fukul H
  • 雑誌名: Hepatology Research 35 ページ: 199-203
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Salvage effect of the vascular endothelial growth factor on chemically induced acute severe liver injury in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Yoshiji H, Kojima H, Yoshii J, Ikenaka Y, Noguchi R, Sakurai S, Yanase K, Kitade M, Yamazaki M, AsadaK, Uemura M, Nakamura M, Fukul H
  • 雑誌名: J Hepatol 44 ページ: 568-575
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leptin-mediated neovascularization is a prerequisite for progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitade M, Yoshiji H, Kojima H, Ikenaka Y, Noguchi R, Kaji K, Yoshii J, Yanase K, Namisaki T, Asada K, Yamazaki M, Tsujimoto T, Akahane T, Uemura M, Fukui H
  • 雑誌名: Hepatology 44(4) ページ: 983-991
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relation of endotoxin, endotoxin binding proteins and macrophages to severe alcoholic liver injury and multiple organ failure (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukui H
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relation of endotoxin, endotoxin binding proteins and macrophages to severe alcoholic liver injury and multiple organ failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukui H
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relation of endotoxin. endotoxin bunding proteins and macrophages to severe alcoholic liver injury and multiple organ failure (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukui H
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29・11 Suppl
• [雑誌論文] Effect of prostaglandin E receptor subtype EP4 selective agonist on the secretion of tumor necrosis factor-alpha by macrophages in acute ethanol-loaded rats (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatani Y, Fukui H.et al.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 28・8 Suppl
• [雑誌論文] 【アルコールによる臓器障害と線維化】アルコール性肝障害と多臓器不全におけるエンドトキシン,サイトカインおよびマクロファージの意義 (2004)
  • 著者名/発表者名: 福井 博
  • 雑誌名: 消化器科 38・6 ページ: 580-587
• [雑誌論文] 急性アルコール投与ラットにおける各種マクロファージのTNF-α産生能におよぼすEP4受容体アゴニストの影響 (2003)
  • 著者名/発表者名: 中谷吉宏, 北澤利幸, 藤本正男, 田村信宏, 植村正人, 山尾純一, 福井 博
  • 雑誌名: アルコールと医学生物学 23 ページ: 98-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The production of tumor necrosis factor-alpha by macrophages in rats with acute alcohol loading (2003)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa T, Fukui H.et al.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 27・8 Suppl
• [雑誌論文] 急性アルコール投与ラットにおける各種マクロファージのTNF-α産生能. (2002)
  • 著者名/発表者名: 北澤利幸, 中谷吉宏, 藤本正男, 田村信宏, 植村正人, 福井 博
  • 雑誌名: アルコールと医学生物学 22 ページ: 39-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endotoxin clearance and its relation to hepatic and renal disturbances in rats with liver cirrhosis. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakatanl Y, Fukui H, Kltazawa T, Fujimoto M, Yamao J, Uemura M
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of alcohol on the secretion of tumor necrosis factor-alpha by macrophages in the presence of rat serum. (2002)
  • 著者名/発表者名: Nakatani Y, Fukui H, Kitazawa T, Fujimoto M, Yamao J, Uemura M
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ラット非アルコール性脂肪性肝炎(NASH) モデルにおける自然免疫
  • 著者名/発表者名: 瓦谷英人, 福井 博, 他
  • 雑誌名: アルコールと医学生物学 (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relation of endotoxin, endotoxin bunding proteins and macrophages to severe alcoholic liver injury and multiple organ failure
  • 著者名/発表者名: Fukui H
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res (in press)
• [文献書誌] Kitazawa T, Fukui H et al.: "The production of tumor necrosis factor-alpha by macrophages in rats with acute alcohol loading"Alcohol Clin Exp Res. 27.8 Supp. 725-755 (2003)
• [文献書誌] 中谷吉宏, 福井 博, 他: "急性アルコール投与ラットにおける各種マクロファージのTNF-α産生能におよぼすEP4受容体アゴニストの影響"アルコールと医学生物学. 23. 98-104 (2003)