Crohn病に対する樹状細胞を用いた抗原特異的な新しい免疫治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15590685
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岩男 泰 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40168547)
• 研究分担者: 日比 紀文 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50129623) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2003年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: Crohn病 / 樹状細胞 / NKT細胞 / 抗原 / 炎症性腸疾患 / Th1 / Th2

研究概要

Crohn病は肉芽腫形成、全層性炎症を特徴とする難治性慢性炎症性腸疾患であり、我々の研究グループではこれまでに腸管粘膜局所における腸管腔内抗原に対するTh1型優位の免疫反応が本症での組織傷害を惹起していることを明らかにしてきた。本研究は自然免疫系および獲得免疫系を制御している樹状細胞に注目し、本症のTh1型免疫反応誘導機構における重要性を明らかとする目的で、腸間膜リンパ節より樹状細胞を単離する方法を確立し、腸管内抗原提示における樹状細胞の機能異常を追究した。
まず、ヒト手術検体より腸間膜リンパ節を得、酵素処理、ホモジェナイザー処理により単細胞浮遊液を調整した。比重遠心法により単核球画分を得て、磁気細胞分離装置を用いてCD3,CD14,CD16,CD19,CD20,CD56陽性細胞を除去後、CD4陽性MHC classII^<high>の樹状細胞を単離した。腸間膜リンパ節より単離した樹状細胞およびCD4陽性T細胞について解析することにより、Crohn病の腸間膜リンパ節内でimmature DC1樹状細胞の増加とTh1サイトカインプロファイルをもち、転写因子T-betの発現が亢進したCD4陽性T細胞が増加していることが示され、このことはCrohn病の腸間膜リンパ節内でTh1免疫反応が亢進しており、その機序として樹状細胞によるTh1誘導が重要であり、Crohn病の病態において腸間膜リンパ節における免疫反応がトリガーになっている可能性が示唆された。さらに、今後、樹状細胞を標的とした、あるいはNKT細胞などを用いてTh1/Th2サイトカインバランスを是正するCrohn病に対する新しい治療法の開発する上で重要な知見と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Osteopontin/Eta-1 upregulated in Crohn's disease regulates the Th1 immune response. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato I, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: GUT (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Osteopontin/Eta-1 upregulated in Crohn's disease regulates the Thi immune response. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Nakai T, Tamura N, Okamoto S, Matsuoka K, Sakuraba A, Fukushima T, Uede T, Hibi T
  • 雑誌名: GUT (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Osteopontin/Eta-1 upregulated in Crohn's disease regulates the Th1 immune response. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: GUT (in press)
• [雑誌論文] Granulocytapheresis is useful as an alterative therapy in patients with steroid-refractory or -dependent ulcerative colitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M.Iwao Y, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 10 ページ: 251-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] T-bet up-regulation and subsequent interleukin 12 stimulation are essential for the induction of Th1 mediated immunopathology in Crohn's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: GUT 53 ページ: 1303-1308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human intestinal epithelial cell-derived interleukin (IL)-18, along with IL-2, IL-7 and IL-15, a potent synergistic factor for the proliferation of intraepithelial lymphocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okazawa A, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 136 ページ: 269-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hyperexpression of inducible costimulator and its contribution on lamina propria T cells in inflammatory bowel disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126 ページ: 829-839
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Granulocytapheresis is useful as an alterative therapy in patients with steroid-refractory or -dependent ulcerative colitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Funakoshi S, Sakuraba A, Takagi H, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Ishii H, Hibi T
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 10(3) ページ: 251-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T-bet up-regulation and subsequent interleukin 12 stimulation are essential for the induction of Th1 mediated immunopathology in Croha's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Inoue N, Sato T, Okamoto S, Hisamatsu T, Kishi Y, Sakuraba A, Hitotsumatsu O, Fukushima T, Kanai T, Watanabe M, Ishii H, Hibi T
  • 雑誌名: Gut 53(9) ページ: 1303-1308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human intestinal epithelial cell-derived interleukin(IL)-18, along with IL-2, IL-7 and IL-15, is a potent synergistic factor for the proliferation of intraepithelial lymphocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okazawa A, Kanai T, Nakamaru K, Sato T, Inoue N, Ogata H, Jwao Y, Ikeda M, Kawamura T, Makita S, Uraushihara K, Okamoto R, Yamazaki M, Kurimoto M, Ishii H, Watanabe M, Hibi T
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 136(2) ページ: 269-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hyperexpression of inducible costimulator and its contribution on lamina propria T cells in inflammatory bowel disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kanai T, Watanabe M, Sakuraba A, Okamoto S, Nakai T, Okazawa A, Inoue N, Totsuka T, Yamazaki M, Kroczek RA, Fukushima T, Ishii H, Hibi T
  • 雑誌名: Gastroenterology 126(3) ページ: 829-839
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Granulocytapheresis is useful as an alterative therapy in patients with steroid-refractory or-dependent ulcerative colitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Iwao Y, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 10・3 ページ: 251-257
• [雑誌論文] T-bet up-regulation and subsequent interleukin 12 stimulation are essential for the induction of Th1 mediated immunopathology in Crohn's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: GUT 53・9 ページ: 1303-1308
• [雑誌論文] Human intestinal epithelial cell-derived interleukin(IL)-18, along with IL-2, IL-7 and IL-15, is a potent synergistic factor for the proliferation of intraepithelial lymphocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okazawa A, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: Cin Exp Immunol 136・2 ページ: 269-276
• [雑誌論文] Hyperexpression of inducible costimulator its contribution on lamina propria T cells in inflammatory bowel disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126・3 ページ: 829-839
• [雑誌論文] CD4+CD25bright T cells in human intestinal lamina propria as regulatory cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Makita S, Watanabe M, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 173・5 ページ: 3119-3130
• [雑誌論文] Contrasting action of IL-12 and IL-18 in the development of dextran sodium sulphate colitis in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Hibi T, et al.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 38 ページ: 837-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contrasting action of IL-12 and IL-15 in the development of dextran sodium sulfate colitis in mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Kanai T, Okazawa A, Sato T, Takaishi H, Inoue N, Ogata H, Hoshino K, Takeda K, Akira S, Watanabe M, Jshii H, Hibi T
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 38(8) ページ: 837-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sato T, et al.: "Hyperexpression of Inducible Costimulator and Its Contribution on Lamina Propria T cells in Inflammatory Bowel Disease."Gastroenterology. 126(3). 829-839 (2004)
• [文献書誌] Takagi H, et al.: "Contrasting action of IL-12 and IL-18 in the development of dextran sodium sulphate colitis in mice."Scand J Gastroenterol. 38(8). 837-844 (2003)
• [文献書誌] Yamazaki M, et al.: "Mucosal T cells expressing high levels of IL-7 receptor are potential targets for treatment of chronic colitis."J Immunol. 171(3). 1556-1563 (2003)
• [文献書誌] Ezaki T, et al.: "A specific genetic alteration on chromosome 6 in ulcerative colitis-associated colorectal cancers."Cancer Res. 63(13). 3747-3749 (2003)
• [文献書誌] Kanai T, et al.: "Macrophage-derived IL-18 targeting for the treatment of Crohn's disease."Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2(2). 131-136 (2003)
• [文献書誌] Hibi T, et al.: "Low-dose azathioprine is effective and safe for maintenance of remission in patients with ulcerative colitis."J Gastroenterol. 38(8). 740-746 (2003)