変異型エンドセリン受容体、エンドセリンアンチセンスによる慢性膵炎遺伝子治療の試み

• 研究課題/領域番号: 15590702
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 木原 康之 産業医科大学, 医学部, 助手 (80279330)
• 研究分担者: 田代 充生 産業医科大学, 医学部, 助手 (20341498) ; 中村 早人 産業医科大学, 医学部, 助教授 (90207902) ; 大槻 眞 産業医科大学, 医学部, 教授 (00030916)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2003年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 慢性膵炎 / エンドセリン / 膵繊維化 / 線維化 / 繊維化

研究概要

エンドセリンは強力な血管収縮作用を有するホルモンであり、ラット急性膵炎においても膵の微少循環を障害し、血管透過性を亢進することで、急性膵炎を増悪させることが報告されている。一方、び漫性硬化症、特発性肺線維症、肝硬変患者の血中エンドセリン濃度は高値を呈することが報告されている。さらに、エンドセリン-1 トランスジェニックマウスの腎糸球体に著明な線維化が認められたことから、エンドセリンは膵線維化を促進する可能性が考えられる。
急性膵炎ではエンドセリンの発現が増加することから、再発を繰り返す急性膵炎時に増加するエンドセリンが膵線維化を促進するとすれば、TGF-βとは異なる新しい膵線維化の経路であり、necrosis-fibrosis sequenceにより慢性膵炎が進行することを示唆することになる。今後エンドセリンの発現を抑制することが可能になれば、急性膵炎を繰り返す患者の慢性膵炎への進展を阻止することが期待できる。本年度は膵線維化モデルラットOLETFラットを20週齢、40週齢および50週齢で犠牲死させ、膵臓を摘出し、蛋白の発現を免疫組織化学法で検討した。エンドセリン-1およびエンドセリンA受容体が膠原線維に一致してランゲルハンス島および膵腺房細胞上に認められたが、エンドセリンB受容体の発現は確認できなかった。エンドセリンが膵の線維化に関与している可能性が示唆された。今後も他の膵慢性膵炎モデルを用いてエンドセリン-1およびその受容体の発現について検討を重ねる予定である。