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慢性心不全の蛋白ホスファターゼ1異常亢進を超高効率心筋遺伝子治療で是正する

研究課題

研究課題/領域番号 15590754
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関山口大学

研究代表者

池田 安宏  山口大学, 医学部, 寄附講座教員 (00260349)

研究分担者 矢野 雅文  山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2003年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワード慢性心不全 / 拡張型心筋症 / 蛋白ホスファターゼ1 / アデノウィルスベクター / アデノ随伴ウイルスベクター / 心筋症ハムスター / 高効率生体内心筋遺伝子導入 / アデノウイルスベクター / アデノ関連ウイルスベクター / 高効率心筋遺伝子導入
研究概要

近年、心不全においては細胞内Ca^<2+>動態の異常が病態進行を悪化させる大きな原因であることが明らかとなった。心筋細胞内のCa^<2+>ホメオスターシスは、筋小胞体(SR)からのCa^<2+>イオンの出し入れによって制御されている。また、筋小胞体でのCa^<2+>の出し入れを制御するタンパク質の働きは蛋白リン酸化によって制御されている。
心不全では、リン酸化された蛋白を脱リン酸化する酵素・蛋白ホスファターゼ1の活性が亢進し、筋小胞体蛋白の脱リン酸化、さらにCa^<2+>ホメオスターシスの異常を惹起しているとの報告がなされている。
本研究は、不全心筋細胞で上昇している蛋白ホスファターゼ1活性(PP1)を抑制すると遺伝性心筋症・心不全の進行が抑制できるかどうかを検討した基礎研究である。心筋症ハムスター心不全モデルにアデノウイルス、アデノ随伴ウイルスベクターを用いた高効率心筋遺伝子導入法を用いて内因性PP1阻害蛋白Inhibitor-2を発現させ、その生理的効果・心不全進行に及ぼす影響について検討した。
心筋症ハムスターでは心不全を発症する週齢においてSR・ミクロソームでのPP1 catalytic subunitの蛋白発現の亢進がみられた。一方、PP1内因性阻害蛋白であるInhibito-r2(I-2)の発現に変化がないことから、PP1Cの内因性阻害蛋白に対する相対的な蛋白量の増加がPP1活性上昇のメカニズムであると考えられた。
I-2は、心筋細胞においては、筋小胞体を含む分画であるマイクロソームでのみ蛋白発現が確認できる内因性PP1特異的阻害蛋白であった。すでに心機能が低下し、心不全症状が発現している14週齢の心筋症ハムスターに対し、高効率心筋遺伝子導入でI-2を遺伝子導入した。アデノウイルスI-2導入群では遺伝子導入前に比べ、遺伝子導入1週間後、明らかに左心室内径が縮小し、%FS(左室内径短縮率)は改善した。I-2の遺伝子導入はSRマイクロソーム分画における蛋白ホスファターゼ1阻害にのみ有効で、細胞内の他の部分のPP1活性は抑制しなかった。さらにアデノ随伴ウイルス遺伝子導入を用いたI-2遺伝子導入群では、3ヶ月間の生命予後も改善した。以上のことから、膜分画におけるPP1阻害は心不全治療の有望なターゲットであることが示唆された。(Yamada et al.投稿中)。
心不全におけるCa2+制御異常に関してreviewを執筆した。(Yano, Ikeda, and Matsuzaki J Clin Invest 2005).心不全に対する遺伝子治療の開発に関してreviewを執筆した(複数)。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (12件) 図書 (1件) 文献書誌 (1件)

  • [雑誌論文] Altered intracellular Ca2+ handling in heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Yano Masafumi, Yasuhiro Ikeda, Masunori Matsuzaki
    • 雑誌名

      J Clin Invest. 115

      ページ: 556-564

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Defective regulation of inter-domain interactions within the ryanodine receptor plays a key role in the pathogenesis of heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Oda T et al.
    • 雑誌名

      Circulation (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sorcin interacts with sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and modulates excitation-contraction coupling in the heart2005

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T et al.
    • 雑誌名

      Bas Res Cardiol 100

      ページ: 250-62

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Altered intracellular Ca2+ handling in heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Yano M, Ikeda Y, Matsuzaki M
    • 雑誌名

      J Clin Invest 115

      ページ: 556-564

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Defective regulation of inter-domain interaction within the ryanodine receptor plays a key role in the pathogenesis of heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Oda T, Yano M, Yamamoto T, Tokuhisa T, Okuda, S, Doi M, Ohkusa T, Ikeda Y, Kobayashi, S, Ikemoto N, Matsuzaki M
    • 雑誌名

      Circulation (in print)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sorcin interacts with sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and modulates excitation-contraction coupling in the heart.2005

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T, Hisamatsu Y, Ohkusa T, Inoue N, Sato T, Suzuki S, Ikeda Y, Matsuzaki M
    • 雑誌名

      Bas Res Cardiol 100

      ページ: 250-262

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Myocardial gene therapy as a prototype prodrug delivery System for intractable heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Y, Yamada M, Matsuzaki M
    • 雑誌名

      Molecular Mechanism in Heart Disease (edited by Mizukami, Ohkusa)(Research Signpost) (in print)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Defective regulation of inter-domain interactions within the ryanodine receptor plays a key role in the pathogenesis of heart failure2005

    • 著者名/発表者名
      Oda T et al.
    • 雑誌名

      Circulation (in print)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Sorcin interacts with sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and modulates excitation-contraction coupling in the heart2005

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto T et al.
    • 雑誌名

      Bas Res Cardiol (in print)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 心不全の遺伝子治療としてのCa2+制御蛋白2005

    • 著者名/発表者名
      池田 安宏
    • 雑誌名

      Heart View 9

      ページ: 149-154

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 心不全に対する心筋遺伝子治療の開発2005

    • 著者名/発表者名
      池田 安宏
    • 雑誌名

      心臓 37

      ページ: 100-107

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 心不全に対する遺伝子治療の開発と展望2004

    • 著者名/発表者名
      池田 安宏, 山田 倫生, 松崎 益徳
    • 雑誌名

      ケミカルエンジニアリング 49

      ページ: 19-24

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] myocardial gene therapy as a prototype prodrug delivery system for intractable heart failure (Molecular Mechanism of Heart Diseases (edited by Dr.Mizukami))2005

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Y, Yamada M, Matsuzaki M
    • 出版者
      Research Signpost(in press)
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshitaka Iwanaga: "Chronic phospholamban inhibition prevents progressive cardiac dysfunction and pathological remodeling after infarction in rats"J Clin Invest. 113. 727-736 (2004)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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