| 研究課題/領域番号 |
15590763
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
石川 義弘 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40305470)
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| 研究分担者 |
南沢 享 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (40257332)
海老名 俊明 横浜市立大学, 医学部, 講師 (60336568)
常松 尚志 横浜市立大学, 医学部, 助手 (70347300)
岩坪 耕策 横浜市立大学, 医学部, 助手 (90363796)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
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| キーワード | 自律神経 / カテコラミン / アデニル酸シクラーゼ / cAMP / 心臓 / アポプトーシス / 心不全 / 新薬 / フォルスコリン / ファルマコ分析 |
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| 研究概要 |
自律神経調節の中心をなすアデニル酸シクラーゼ酵素を刺激する新規化合物および心臓型サブタイプを欠損させた動物モデルを利用して、心機能制御の分子メカニズムを検討することが本申請の目的であった。これら、遺伝子クローンを用いた実験系、蛋白結晶分析による立体構造の決定、コンピュータシュミレーションを用いたファルマコア分析が可能にすることができ創薬に応用するとともに、その対象となる心臓型アデニル酸シクラーゼの機能解析をノックアウト動物を用いておこなった。
自律神経作動薬である細胞内cAMPシグナル、とくにアデニル酸シクラーゼサブタイプを標的にした旧来のPサイト抑制剤を修飾することによって、サブタイプ特異的な作動薬が開発された。なかでもPMC6とよばれる化合物において、心臓型アデニル酸シクラーゼに対する強力な抑制作用が見られ、さらにカテコラミン刺激によって誘発されるアポプトーシスの著名な抑制効果が見られた。このことは5型アデニル酸シクラーゼの抑制は、心筋細胞の生存性の亢進に役立つことを意味する。同化合物は、今後の心不全治療に対する薬剤開発のモデルとなると信ずる。
また、心臓型アデニル酸シクラーゼを欠損させた動物モデルにおいて、心機能の交感神経制御の減弱とともに、副交感神経制御の低下が見られたが,同様の効果が上記薬物によって、培養心筋細胞において見られた。このことは心臓型アデニル酸シクラーゼは、交感および副交感神経制御において重要な役割を果たしていることを裏付けるものである。さらにカテコラミンを持続注入による心肥大の発現にも有意差をみとめ、心機能制御の中心をなすことが考えられた。
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