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チミジンホスホリラーゼによる肺癌の転移・浸潤能獲得機構に関する分子生物学的検討

研究課題

研究課題/領域番号 15590796
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 呼吸器内科学
研究機関山形大学

研究代表者

佐田 誠  山形大学, 医学部, 講師 (00280892)

研究分担者 柴田 陽光  山形大学, 医学部, 助手 (60333978)
高畠 典明  山形大学, 医学部, 助手 (80344795)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワードthymidine phosphorylase / lung cancer / clarithromycin / lung adenocarcinoma / invasion / metastasis / integrin / Thymidine phosphorylase / Clarithromycin
研究概要

肺腺癌は、難治性固形癌の代表である肺癌の中にあって近年その割合が急増しており、その新しい治療戦略の確立が急務となっている。チミジンホスホリラーゼ(TP)はピリミジン代謝に関わる酵素であるが血管新生因子でもあり、既に癌の増殖・転移機構に関与する分子の1つとして注目されている。他の癌種と同様に、腺癌を含めた非小細胞肺癌(NSCLC)においても腫瘍組織でのTPの高発現、TPと腫瘍組織内血管密度との正の相関や予後不良との関連が報告されており、TPの血管新生を介した増殖・転移機構への関与が示唆されている。しかしその作用に加え、近年、癌細胞自体の浸潤能への関与という新たなTPの作用の存在が、種々の癌腫において示唆されるようになってきた。我々は本研究により、肺癌細胞、特に肺腺癌細胞で、血管新生を介さないような浸潤能にもTPが直接関与する可能性を報告した(Sato J, Sata M, et al. Int J Cancer 2003)。即ち、TPはヌードマウスにおける肺腺癌細胞の転移を増強させたがこれはTPの特異的阻害剤(TPI)投与により抑制された。さらに肺腺癌細胞のMatrigelへの浸潤能はTPの強制発現により増強したが、これはTPIにより著明に抑制された。
次にTPと接着因子であるα2,β1インテグリンとの関係を調べた。フローサイトメトリーで肺腺癌細胞(A549)のα2,β1インテグリンの発現を観察したところ、TPI処理によりβ1インテグリンの発現が有意に抑制された。(投稿中)これらの見当結果は、TPのシグナル経路の下流にβ1インテグリンがある可能性を示唆している。
我々はまた、抗腫瘍効果が示唆されているマクロライド系抗生剤のクラリスロマイシン(CAM)の肺腺癌細胞への作用についても検討している。CAMはA549肺腺癌細胞の増殖能には影響を及ぼさないが、A549細胞のTP発現を濃度依存性に抑制し、さらにMatrigelへのA549細胞の浸潤能を濃度依存性に抑制した。同様の結果は金コロイド法による検討でも得られている。さらに、CAMのこうした浸潤能抑制作用のメカニズムを解明するために、まずインテグリンへの作用を調べたところ、α2,β1インテグリンの発現が、CAM処理により有意に抑制されることを見い出した(投稿中)。以上の結果から、CAMの肺腺癌細胞浸潤能抑制メカニズムの1つとしてα2,β1インテグリンを介した経路が示唆されるだけでなく、CAMからインテグリンへのシグナル経路がTPを経由している可能性が考えられた。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2005 2003 その他

すべて 雑誌論文 (14件) 文献書誌 (3件)

  • [雑誌論文] Impaired Systemic Cell-Mediated Immunity and Increased Susceptibility to Acute Respiratory Tract Infections in Patients with COPD2005

    • 著者名/発表者名
      Takabatake N, Sata M, et al.
    • 雑誌名

      Respir Med 99

      ページ: 485-492

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書 2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impaired systemic cell-mediated immunity and increased susceptibility to acute respiratory tract infections in patients with COPD.2005

    • 著者名/発表者名
      Takabatake N, Sata M, Abe S, Inoue S, Saito H, Yuki H, Shibata Y, Kubota I
    • 雑誌名

      Resp Med 99

      ページ: 485-492

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of pulmonary endothelial cell injury in the pathogenesis of pulmonary fibrosis : clinical assessment by ^<123>I-MIBG lung scintigraphy.2005

    • 著者名/発表者名
      Takabatake N, Arao T, Sata M, Abe S, Inoue S, Shibata Y, Takeishi Y, Kubota I
    • 雑誌名

      Eur J Nucl Med Imaging 32

      ページ: 221-228

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of pulmonary endothelial cell injury in the pathogenesis of pulmonary fibrosis : clinical assessment by ^<123>I-MIBG lung scintigraphy2005

    • 著者名/発表者名
      Takabatake N, Arao T, Sata M, et al.
    • 雑誌名

      Eur J Nucl Med Mol Imaging 32

      ページ: 221-228

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of thymidine phosphorylase on invasiveness and metastasis in lung adenocarcinoma2003

    • 著者名/発表者名
      Sato J, Sata M, et al.
    • 雑誌名

      Int J Cancer 106

      ページ: 863-870

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antineutrophil cytoplasmic antibody positive alveolar haemorrhage during propylthiouracil therapy for hyperthyroidism2003

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi K, Sata M, et al.
    • 雑誌名

      Respirology 8

      ページ: 532-535

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] In vivo evidence of endothelial injury in chronic obstructive pulmonary disease by lung scintigraphic assessment of ^<123>I-metaiodobenzylguanidine2003

    • 著者名/発表者名
      Arao T, Takabatake N, Sata M, et al.
    • 雑誌名

      J Nucl Med 44

      ページ: 1747-1754

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of thymidine phosphorylase on invasiveness and metastasis in lung adenocarcinoma.2003

    • 著者名/発表者名
      Sato J, Sata M, Nakamura H, Inoue S, Wada T, Takabatake N, Otake K, Tomoike H, Kubota I
    • 雑誌名

      Int J Cancer 106

      ページ: 863-870

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Antineutrophil cytoplasmic antibody positive alveolar haemorrhage during propylthiouracil therapy for hyperthyroidism.2003

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi K, Sata M, Machiya J, Osaka D, Wada T, Abe S, Otake K, Kubota I
    • 雑誌名

      Respirology 8

      ページ: 532-535

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] In vivo evidence of endothelial injury in chronic obstructive pulmonary disease by lung scintigraphic assessment of ^<123>I-metaiodobenzylguanidine.2003

    • 著者名/発表者名
      Arao T, Takabatake N, Sata M, Abe S, Shibata Y, Honma T, Takahashi K, Okada A, Takeishi Y, Kubota I
    • 雑誌名

      J Nucl Med 44

      ページ: 1747-1754

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression and Localization of Diacylglycerol Kinase Isozymes and Enzymatic Features in Rat Lung

    • 著者名/発表者名
      Katagiri Y, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Enhanced expression of Aggrus (T1α/podoplanin), a platelet aggregation-inducing factor in lung squamous cell carcinoma

    • 著者名/発表者名
      Kato Y, Kaneko M, Sata M, et al.
    • 雑誌名

      Tumor Biol (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression and Localization of Diacylglycerol Kinase Isozymes and Enzymatic Features in Rat Lung

    • 著者名/発表者名
      Katagiri Y, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Enhanced expression of Aggrus (T1α/podoplanin), a platelet aggregation-inducing factor in lung squamous cell carcinoma

    • 著者名/発表者名
      Kato Y, Kaneko M, Sata M, et al.
    • 雑誌名

      Tumor Biol (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Sato J, Sata M et al.: "Role of thymidine phosphorylase on invasiveness and metastasis in lung adenocarcinoma"Int J Cancer. 106. 863-870 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Yamauchi K, Sata M et al.: "Antineutrophil cytoplasmic antibody positive alveolar hemorrhage during propylthiouracil therapy for hyperthyroidism"Respirology. 8. 532-535 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Arao T, Takabatake N, Sata M et al.: "In vivo evidence of endothelial injury in chronic obstructive pulmonary disease by lung scintigraphic assessment of iodine-123-metaiodobenzylguanidine"J Nucl Med. 44. 1747-1754 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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