肺癌治療の新しい分子標的としてのRhoGEF活性化機序の検討

• 研究課題/領域番号: 15590811
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 千酌 浩樹 鳥取大学, 医学部, 講師 (90283994)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2005年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2004年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2003年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: Rho / RhoGEF / 肺癌 / PDZ-RhoGEF / p115RhoGEF / LARG / RDZ-RhoGEF / Pho

研究概要

低分子量GTP結合蛋白質Rhoは種々の細胞内シグナルの下流で細胞骨格、遺伝子発現、細胞分裂など広範な細胞機能を制御し、これらを通して細胞の癌化、転移に深く関与している。細胞の癌化、転移においてはRho自体の発現が亢進すること以上にRhoの活性化亢進が重要であると考えられる。従ってRhoの活性化因子であるGDP/GTP交換反応促進因子guanine nucleotide exchange factor(RhoGEF)の発現、とそれによるRho活性化状態の解析は癌の発生、転移機序の解明ならびに新しい分子標的療法の開発に結びつくことが期待される。私は平成15年度研究で肺癌細胞株におけるRhoGEFの発現状態とRhoの活性化状態を検討し、RhoGEF発現量は各種肺癌細胞株では由来組織に関わらずLARGがもっとも強く、次にp115-RhoGEFで、PDZ-RhoGEFは弱いこと、ならびにRhoの活性化は小細胞肺癌細胞で特に高いことを明らかにした。平成16年度研究では小細胞癌で見られるRhoの活性化亢進について検討した。小細胞癌のautocrine的な成長因子としてGRPが知られていることから小細胞肺癌細胞株H69を用いて、GRP-G蛋白供役受容体-RhoGEF-Rhoの経路の検証を行い、本細胞においてはGRP-Gq, G12/13-LARG-Rhoの活性化経路があることを明らかにした。平成17年度研究ではGqを特異的に阻害する低分子化合物を用いて、この経路を分析した。その結果からGqを阻害してもRho活性化にはほとんど影響がないこと明らかにした(投稿準備中)。これら研究から、小細胞癌細胞株においてはGRP-G12/13-LARG-Rhoが主なRho活性化経路であり、本経路の阻害が小細胞癌治療の新しい分子標的になりうることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of phosphatydylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway is a de-terminat of the sensitivity to a novel histone deacylase inhbitor,FK228,in lung adenocarcinima cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Kodani M, Igishi T, Matsumoto S, Chikumi H. et al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 13 ページ: 477-477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Measurement of Pseudomonas aeruginosa multidrug efflux pumps by quantitative real-time polymerase chain reaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoneda K, Chikumi H. et al.
  • 雑誌名: FEMS Microbiol Lett 243 ページ: 125-125
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppression of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway is a determinant of the sensitivity to a novel histone deacetylase inhibitor, FK228, in lung adenocarcinoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kodani M, Igishi T, Matsumoto S, Chikumi H Shigeoka Y, Nakanishi H, Morita M, Yasuda K Hitsuda Y, Shimizu E.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 13(3) ページ: 477-477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Measurement of Pseudomonas aeruginosa multidrug efflux pumps by quantitative real-time polymerase chain reaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoneda K, Chikumi H, Murata T, Gotoh N, Yamamoto H, Fujiwara H, Nishino T, Shimizu E
  • 雑誌名: FEMS Microbiol Lett. 243(1) ページ: 125-125
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Down-regulation of inducible nitric oxide synthase by lysophosphatidic acid in human respiratory epithelial cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki S, Chikumi H. et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 262 ページ: 51-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cellular immune profile in patients with non-small cell lung cancer after weekly paclitaxel therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Sako T, Burioka N. et al.
  • 雑誌名: Acta Oncel 43 ページ: 15-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Homo- and hetero-oligomerization of PDZ-RhoGEF,LARG and pll5RhoGEF by their C-terminal region regulates their in vivo Rho GEF activity and transforming potential (2004)
  • 著者名/発表者名: Chikumi H, Barac A. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 233-233
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Down-regulation of inducible nitric oxide synthase by lysophosphatidic acid in human respiratory epithelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki S, Chikumi H, Yamamoto H, Yoneda K, Yamasaki A, Sato K, Shimizu E.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem. 262(1-2) ページ: 51-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cellular immune profile in patients with non-small cell lung cancer after weekly paclitaxel therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sako T, Burioka N, Yasuda K, Tomita K, Miyata M, Kurai J, Chikumi H, Watanabe M, Suyama H, Fukuoka Y, Ueda Y, Shimizu E.
  • 雑誌名: Acta Oncol. 43(1) ページ: 15-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Homo-and hetero-oligomerization of PDZ-RhoGEF, LARG and p115RhoGEF by their C-terminal region regulates their in vivo Rho GEF activity and transforming potential. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chikumi H, Barac A, Behbahani B, Gao Y, Teramoto H, Zheng Y, Gutkind JS.
  • 雑誌名: Oncogene. 23(1) ページ: 233-233
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppression of phosphatydylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway is a de-terminat of the sensitivity to a novel histone deacylase inhbitor, FK228, in lung adenocarcinima cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Kodani M, Igishi T, Matsumoto S, Chikumi H. et al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 13 ページ: 477-477