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分子生物学的機能解析に基づくアンジオテンシンII受容体を標的とした新たな治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 15590871
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 腎臓内科学
研究機関福岡大学

研究代表者

三浦 伸一郎  福岡大学, 医学部, 講師 (20343709)

研究分担者 朔 啓二郎  福岡大学, 医学部, 教授 (40183371)
研究期間 (年度) 2003 – 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2003年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワードAngIIアナログ / シグナル選択性 / Homo-oligomer / 受容体の構造変化 / アンジオテンシンII / 情報伝達 / 自然活性 / 二量体 / AT2受容体 / AT1受容体 / インバースアゴニズム
研究概要

今回、アンジオテンシンII(Ang II)1型(AT1)受容体がAng IIの結合無しに自然活性を持つことを見出した。また、ある種のAng IIアナログは、Gタンパク質依存性のイノシトール産生は増加させなかったが、EGF受容体を介したERKを活性化させ、受容体からのシグナルを選択できる可能性が証明された。さらに、AT1受容体とAT2受容体を介する作用は、細胞増殖や血管収縮などに対して拮抗的に働き、細胞内でシグナルがクロストークするといわれている。私たちは、AT2受容体には持続的活性があり、この持続的な作用がHomo-oligomerを形成しアポトーシスを引き起こしていることを証明した。また、このHomo-oligomerを形成する際には、ジスルフィド結合が重要といわれ、AT2受容体には、細胞外に4つのシスチンが存在するため、どのシスチンがHomo-oligomerに重要であるかを検討したところ、AT2受容体のC35とC290がそのHomo-oligomerの形成に関与し、受容体の構造変化は独立した関係であったことがわかった。本研究のように自然の持続活性を持ち、かつHomo-oligomerを形成することでシグナルを出す可能性を検討することは今までになされていなかった。また、細胞外のジスルフィド結合がHomo-oligomerを形成する際には重要といわれているが現在まで確たる証拠もなかったが、その点も証明することができた。さらに、RCAM法は、GPCRsに属する受容体の構造変化を捉える簡便な方法となっており、Homo-oligomerの形成過程の構造変化を捉えることができた。
これらの受容体活性化の分子生物学的機能解析は、臨床において頻繁に使用されているアンジオテンシンII受容体拮抗薬の作用を理解する上で非常に有用である。また、AT2受容体の自然活性の意義を探った今回の知見は、未知のリガンドが同定されていないGPCR(オーファン受容体)のリガンド探索やその機能と作用機構を探究や新規医薬品等への応用の一助となると考えられる。

報告書

(3件)
  • 2004 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (11件) 文献書誌 (2件)

  • [雑誌論文] Constitutively active homo-oligomeric angiotensin II type 2 receptor induces cell signaling independent of receptor conformation and ligand stimulation.2005

    • 著者名/発表者名
      Miura S, Karnik SS, Saku K
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 28

      ページ: 18237-18244

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Constitutively active homo-oligomeric angiotensin II type 2 receptor induces cell signaling independent of receptor conformation and ligand stimulation.2005

    • 著者名/発表者名
      Miura S, Karnik SS, Saku K
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 280

      ページ: 18237-18244

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Constitutively active homo-oligomeric angiotensin II type 2 receptor induces cell signaling independent of receptor conformation and ligand stimulation.2005

    • 著者名/発表者名
      Shin-ichiro Miura
    • 雑誌名

      J Biol Chem. (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Activation of extracellular signal-activated kinase by angiotensin II-induced Gq-independent epidermal growth factor receptor transactivation.2004

    • 著者名/発表者名
      Miura S, Zhang J, Matsuo Y, Saku K, Karnik SS
    • 雑誌名

      Hypertens.Res. 27

      ページ: 765-770

    • NAID

      10014224561

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activation of extracellular signal-activated kinase by angiotensin II-induced Gq-independent epidermal growth factor receptor transactivation.2004

    • 著者名/発表者名
      Miura S, Zhang J, Matsuo Y, Saku K, Karnik SS
    • 雑誌名

      Hypertens Res. 27

      ページ: 765-770

    • NAID

      10014224561

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Activation of extracellular signal-activated kinase by angiotensin II-induced Gq-independent epidermal growth factor receptor transactivation.2004

    • 著者名/発表者名
      Shin-ichiro Miura
    • 雑誌名

      Hypertens Res. 27

      ページ: 765-770

    • NAID

      10014224561

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular analysis of the structure and function of the angiotensin II type 1 receptor.2003

    • 著者名/発表者名
      Miura S, Saku K, Karnik SS
    • 雑誌名

      Hypertens.Res. 26

      ページ: 937-943

    • NAID

      80015991069

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] アンジオテンシンII 1型受容体の分子細胞学的機能解析2003

    • 著者名/発表者名
      三浦伸一郎, 朔啓二郎
    • 雑誌名

      生化学 75

      ページ: 382-386

    • NAID

      80015991069

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular analysis of the structure and function of the angiotensin II type 1 receptor.2003

    • 著者名/発表者名
      Miura S, Saku K, Karnik SS
    • 雑誌名

      Hypertens. Res. 26

      ページ: 937-943

    • NAID

      80015991069

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular analysis on structural function of angiotensin II type 1 receptor2003

    • 著者名/発表者名
      Miura S, Saku K
    • 雑誌名

      Seikagaku (Japanese) 75

      ページ: 382-386

    • NAID

      80015991069

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2004 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] アンジオテンシンII 1型受容体の分子細胞学的機能解析2003

    • 著者名/発表者名
      三浦伸一郎
    • 雑誌名

      生化学 75

      ページ: 382-386

    • NAID

      80015991069

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [文献書誌] Miura S, Saku K, Karnik S.: "Molecular analysis of the structure and function of the angiotensin II type 1 receptor"Hypertens.Res.. 26. 937-943 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] 三浦伸一郎, 朔啓二郎: "アンジオテンシンII1型受容体の分子細胞学的機能解析"生化学. 75巻. 382-386 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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