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セルロプラスミン遺伝子異常症における変異蛋白発現と鉄関連蛋白動態の検討

研究課題

研究課題/領域番号 15590885
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関浜松医科大学

研究代表者

宮嶋 裕明  浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90221613)

研究分担者 高橋 良知  浜松医科大学, 医学部附属病院, 助手 (90303560)
研究期間 (年度) 2003 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2005年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2004年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2003年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワードセルロプラスミン / 鉄代謝 / 遺伝子変異 / loss-of-function / 小胞体ストレス / 遺伝子発現 / 神経細胞死 / フェロオキシダーゼ / 鉄 / 小胞体 / ヘテロ接合体 / ミスセンス変換 / 封入体 / 銅 / フェロオキシダーゼ活性 / 蛋白分解
研究概要

無セルロプラスミン血症は、鉄代謝異常による神経変性疾患として我々が初めて確立した疾患で、日本を中心として世界各地で48家系の報告がみられている。従来から知られている鉄過剰蓄積症である特発性ヘモクロマトーシスとは、中枢神経系に鉄が過剰に蓄積し、神経症状をきたす点が異なる。セルロプラスミン遺伝子異常症の報告は着実に増加しており、現在まで遺伝子異常が38同定されこのうち約80%は我々が同定した。
脳での鉄代謝の異常は、セルロプラスミン遺伝子異常症のみならず、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性症、プリオン病などで報告されているが詳細な機序は明らかにされていない。すでに我々は無セルロプラスミン血症で、過剰鉄によるラジカル産生が脂質過酸化の亢進やミトコンドリアのエネルギー産生障害を引き起こし、神経細胞死に関与していることを明らかにしてきた。しかし、セルロプラスミン異常蛋白の発現やその機能については十分検討を行っていない。脳の鉄代謝という側面から神経変性症の病態を解明するアプローチは特徴的で、神経細胞死のメカニズムの解明のための一助となりうると考えられる。セルロプラスミン遺伝子異常症には、常染色体劣性遺伝をとり不随意運動、失調、認知機能障害などを来す無セルロプラスミン血症と、セルロプラスミン遺伝子異常がヘテロ接合体で神経症状を来すセルロプラスミン欠乏症がある。
無セルロプラスミン血症は、セルロプラスミン蛋白のloss-of-functionにより、フェロオキシダーゼ活性が欠失するため脳に鉄が過剰蓄積し、症状が発現すると推定される。
一方、今回の研究では、今までに同定された異常遺伝子38のなかで、特に、GLI(IL)GPのアミノ酸繰り返し配列部位に相当するミスセンス変異では、若年発症で早期から認知機能障害を来し、神経症状が強くでる傾向があることを見出した。しかもヘテロ接合体で神経症状を来すセルロプラスミン欠乏症の多くはこのミスセンス変異をとっている。また、この変異を導入した培養細胞では、変異蛋白が小胞体に蓄積し、野生型に比べて高率に細胞死が誘発される傾向が認められた

報告書

(4件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 2003 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2006 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (22件) 図書 (2件) 文献書誌 (2件)

  • [雑誌論文] Biolchemical features of ceruloplasmin gene mutations linked to aceruloplasminemia.2006

    • 著者名/発表者名
      Kono S., Suzuki H., Oda T., et al.
    • 雑誌名

      Neuromol. Med. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular and pathological basis of aceruloplasminemia.2006

    • 著者名/発表者名
      Kono S., Miyajima H
    • 雑誌名

      Biol. Res. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Biolchemical features of ceruloplasmin gene mutations linked to aceruloplasminemia.2006

    • 著者名/発表者名
      Kono S., Suzuki H., Oda T., et al.
    • 雑誌名

      Neuromol.Med. (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular and pathological basis of aceruloplasminemia2006

    • 著者名/発表者名
      Kono S., Miyajima H
    • 雑誌名

      Biol.Res. (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] セルロプラスミンとそのホモログ2005

    • 著者名/発表者名
      宮嶋裕明
    • 雑誌名

      細胞 37・10

      ページ: 395-398

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Extrapyramidal and cerebellar movement disorder in association with heterozygous ceruloplasmin gene mutation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kuhn J., Miyajima H., Takahashi Y., et al.
    • 雑誌名

      J. Neurol. 252・1

      ページ: 111-113

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Frontal lobe dysfunction associated with glucose hypometabolism in aceruloplasminemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Miyajima H., Takahashi Y., Kono S., et al.
    • 雑誌名

      J. Neurol. 252・8

      ページ: 996-997

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Biolchemical features of ceruloplasmin gene mutations linked to aceruloplasminemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Kono S., Suzuki H., Oda T., Miyajima H., Takahashi Y., Shirakawa K., Ishikawa K., Kitagawa M.
    • 雑誌名

      Neuromol.Med. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular and pathological basis of aceruloplasminemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Kono S., Miyajima H.
    • 雑誌名

      Biol.Res. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Extrapyramidal and cerebellar movement disorder in association with heterozygous ceruloplasmin gene mutation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kuhn J., Miyajima H., Takahashi Y., Kunath B., Hartmann-Klosterkoetter U., Copper-Mahkorn D., Schaefer M., Bewermeyer H
    • 雑誌名

      J.Neurol. 252(1)

      ページ: 111-113

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Frontal lobe dysfunction associated with glucose hypometabolism in aceruloplasminemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Miyajima H., Takahashi Y., Kono S., Hishida A., Ishikawa K., Sakamoto M.
    • 雑誌名

      J.Neurol. 252(8)

      ページ: 996-997

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Extrapyramidal and cerebellar movement disorder in association with heterozygous ceruloplasmin gene mutation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kuhn J., Miyajima H., Takahashi Y., et al.
    • 雑誌名

      J.Neurol. 252・1

      ページ: 111-113

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Frontal lobe dysfunction associated with glucose hypometabolism in aceruloplasminemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Miyajima H., Takahashi Y., Kono S., et al.
    • 雑誌名

      J.Neurol. 252・8

      ページ: 996-997

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Extrapyramidal and cerebellar movement disorder in association with hetero gous ceruloplasmin gene mutation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kuhn J, et al.
    • 雑誌名

      J Neurol 252

      ページ: 111-113

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Clinical, molecular, and PET study of a case of aceruloplasminaemia presenting with focal cranial dyskinesia.2004

    • 著者名/発表者名
      Haemers I., Kono S., Goldman S., Gitlin J.D., Pandolfo M.
    • 雑誌名

      J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 75(2)

      ページ: 334-337

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 無セルロプラスミン血症.臨床医のための神経病理2004

    • 著者名/発表者名
      宮嶋裕明
    • 雑誌名

      Clin Neurosci 22・4

      ページ: 368-369

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] セルロプラスミン遺伝子異常との関係,神経症状2004

    • 著者名/発表者名
      宮嶋裕明
    • 雑誌名

      日本内科学会雑誌 93・8

      ページ: 1579-1584

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 無セルロプラスミン血症の症状と症候2004

    • 著者名/発表者名
      河野智 他
    • 雑誌名

      神経内科 61・2

      ページ: 125-129

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] セルロプラスミンと銅、鉄代謝2004

    • 著者名/発表者名
      宮嶋裕明 他
    • 雑誌名

      神経内科 61・2

      ページ: 130-139

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Aceruloplasminemia, an iron metabolic disorder.2003

    • 著者名/発表者名
      Miyajima H.
    • 雑誌名

      Neuropathology 23(4)

      ページ: 345-350

    • NAID

      10013405066

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Aceruloplasminemia, an inherited disorder of iron metabolism.2003

    • 著者名/発表者名
      Miyajima H., Takahashi Y., Kono S
    • 雑誌名

      Biometals 16(1)

      ページ: 205-213

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] (Month of publication 2005): Aceruloplasminemia.

    • 著者名/発表者名
      Miyajima H.
    • 雑誌名

      Gene Reviews at Gene Tests : Available at http://www.genetests.org.

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] Neurodegenerative Diseases2005

    • 著者名/発表者名
      Kono S., Miyajima H., Gitlin JD.
    • 総ページ数
      985
    • 出版者
      Cambridge University Press
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [図書] Brain iron disorders, Neurodegenerative Diseases (Beal MF et al. (Editors))2005

    • 著者名/発表者名
      Kono S., Miyajima H., Gitlin JD.
    • 出版者
      Cambridge Univ.Press
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyajima H: "Aceruloplasminemia, an inherited disorder of iron metabolism"Biometals. 16(1). 205-213 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書
  • [文献書誌] Miyajima H: "Aceruloplasminemia, an iron metabolic disorder"Neuropathology. 23(4). 345-350 (2003)

    • 関連する報告書
      2003 実績報告書

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公開日: 2003-04-01   更新日: 2016-04-21  

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