神経系の病態発症におけるミクログリアの役割の解析

• 研究課題/領域番号: 15590886
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 錫村 明生 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50196896)
• 研究分担者: 水野 哲也 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (70335008)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2003年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: ミクログリア / 多発性硬化症 / サイトカイン / 神経変性

研究概要

本研究では、ミクログリアの機能を探り、その調節機構を制御することにより中枢神経系の病態の解明と治療法の開発をめざすことを目的として以下の研究を行い、新知見を得た。ミクログリアは抗原提示細胞として、炎症細胞として多発性硬化症(MS)をはじめとする自己免疫性炎症疾患の発症に重要な役割を担う。今回われわれは、ミクログリアがヘルパーT細胞の分化を調節するIL-12ファミリーサイトカインをすべて産生すること(Suzumuraら2003、Sonobeら2005、一部のサブポピュレーションはこれらを産生しないことを突き止めた。また、MSの唯一の治療薬であるインターフェロンβはミクログリアの抗原提示作用は抑制するものの、炎症作用を増強しこれが初期増悪や発熱、倦怠感などの副作用発現と関連している可能性も示した(Kawanokuchiら2004)。さらに、それらの副作用軽減にフォスフォジエステラーゼ阻害薬(PDEI)が有効であること、PDEI単独でもMSの治療になりうることも明らかにした(Kawanokuchiら2004、Fengら2004)。PDEI同様にPituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide(PACAP)やラジカルスカベンジャーもミクログリアの炎症作用を抑制し、自己免疫性脱髄を抑制した(Katoら2004、Bannoら2005)。
ミクログリアは神経変性のエフェクターとしても注目されている。今回、ミクログリアが興奮性アミノ酸であるグルタミン酸産生を介して、神経変性を引き起こすこと、これはアポトージスではなくネクロージスであること、変性に先駆けて、グルタミン酸による神経細胞のミトコンドリアのエネルギー産生が落ち、前向き、ついで後ろ向きの軸索流が障害され、細胞骨格が破壊され、ついには死に至ることを突き止めた。したがって、ミクログリア由来の興奮性アミノ酸の産生抑制が神経変性のひとつの治療手段になりうる可能性があり、今後研究を続ける予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of interferon-beta on the cytokine production of astrocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Kuroda E, Yoshida Y, Yamashita U, Suzumura A, Tsuji S.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 159(1-2) ページ: 48-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Production of IL-27 and other IL-12 family cytokines by microglia and their subpopulations. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sonobe, Y., Yawata, I., Kawanokuchi, J., Takeuchi, H., Mizuno, T., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Brain Res. 1040 ページ: 202-207
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Autocrine activation of microglia by tumor necrosis factor-α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuno, R., Wang, J., Kawanokuchi, J., Takeuchi, H., Mizuno, T., Suzumura, A.
  • 雑誌名: J.Neuroimmunol 162 ページ: 89-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuritic beading induced by activated microglia is an early feature of neuronal dysfunction toward neuronal death by inhibition of mitochondrial respiration and axonal transport. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, H., Mizuno T, Zhang G, Wang J, Kawanokuchi J, Kuno R, Suzumura A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 10444-10454
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The radical scavenger edaravone prevents oxidative neurotoxicity by peroxynitrite and by activated microglia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Banno, M., Mizuno, T., Kato, H., Zang, G., Suzumura.A.
  • 雑誌名: Neuropharmacol. 48 ページ: 283-290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of interferon-beta on the cytokine production of astrocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Kuroda E, Yoshida Y, Yamashita U, Suzumura A, Tsuji S.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 159(1-2) ページ: 48-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Autocrine activation of microglia by tumor necrosis factor-α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuno, R., Wang, J., Kawanokuchi, J., Takeuchi, H., Mizuno, T., Suzumura, A.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 162 ページ: 89-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The radical scavenger edaravone prevents oxidative neurotoxicity by peroxynitrite and by activated microglia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Banno, M., Mizuno, T., Kato, H., Zang, G., Kawanokuchi, J., Kuno, R., Jin, S., Takeuchi, H., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacol. 48 ページ: 283-290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP) ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis (2004)
  • 著者名/発表者名: Kato, H., Ito, A., Jin, S., Mizuno, T., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Multiple Scler. 10 ページ: 651-659
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of interferon-β on microglial functions as inflammatory and antigen presenting cells in the central nervous system. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawanokuchi, J., Mizuno, T., Kato, H., Mitsuma, N., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacol. 46 ページ: 734-742
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective role of phosphodiesterase inhibitor ibudilast on neuronal cell death induced by activated microglia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, T., Kurotani, T., Komatsu, Y., Kawanokuchi, J., Kato, H., Mits
  • 雑誌名: Neuropharmacol. 46 ページ: 404-411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ibudilast, a nonselective phosphodiesterase inhibitor, regulates Th1/Th2 balance and NKT cell subset in multiple sclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Feng, J., Misu, T., Fujihara, K., Sakoda, S., Nakatsuji, Y., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Multiple Scler. 10 ページ: 494-498
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide(PACAP) ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis (2004)
  • 著者名/発表者名: Kato, H., Ito, A., Jin, S., Mizuno, T., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Multiple Scler. 10 ページ: 651-659
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ibudilast, a nonselective phosphodiesterase inhibitor, regulates Th1/Th2 balance and NKT cell subset in multiple sclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Feng.J., Misu, T., Fujihara, K., Sakoda, S., Nakatsuji, Y., Fukaura, H., Kikuchi, S., Tashiro, K., Suzumura, A., Ishii, N., Sugamura, K., Nakashima, I., Itoyama, Y.
  • 雑誌名: Multiple Scler. 10 ページ: 494-498
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of interferon-on microglial functions as inflammatory and antigen presenting cells in the central nervous system. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawanokuchi, J., Mizuno, T., Kato, H., Mitsuma, N., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacol. 46 ページ: 734-742
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective role of phosphodiesterase inhibitor ibudilast on neuronal cell death induced by activated microglia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, T., Kurotani, T., Komatsu, Y., Kawanokuchi, J., Kato, H., Mitsuma, N., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacol. 46 ページ: 404-411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phosphodiesterase inhibitors suppress IL-12 production with microglia and T helper 1 development. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzumura, A., Ito, A., Mizuno, T.
  • 雑誌名: Multiple Scler. 9 ページ: 574-578
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Production and neuroprotective functions of fractalkine in the central nervous system (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, T., Kawanokuchi, J., Numata, K., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Brain Res. 979 ページ: 65-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Occurrence of the spinal reflex due to skin pressure in sudomotor and cutaneous vasoconstrictor nerv system of humans. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okagawa, T., Sugenoya, J., Iwase, S., Mano, T., Suzumura, A., Matsumoto, T., Sugiyama, Y.
  • 雑誌名: Auton.Neurosci. 105 ページ: 62-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Phosphodiesterase inhibitors suppress IL-12 production with microglia and T helper 1 development. (2003)
  • 著者名/発表者名: Suzumura, A., Ito.A, Mizuno, T.
  • 雑誌名: Multiple Scler. 9 ページ: 574-578
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Production and neuroprotective functions of fractalkine in the central nervous system. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, T., Kawanokuchi, J., Numata, K., Suzumura, A.
  • 雑誌名: Brain Res. 979 ページ: 65-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Occurrence of the spinal reflex due to skin pressure in sudomotor and cutaneous vasoconstrictor nerve system of humans. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okagawa, T., Sugenoya, J., Iwase, S., Mano, T., Suzumura, A., Matsumoto, T., Sugiyama, Y.
  • 雑誌名: Auton.Neurosci. 105 ページ: 62-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 脳病巣のサイトカイン動態 (2003)
  • 著者名/発表者名: 加藤秀紀, 錫村明生
  • 雑誌名: 日本臨床 61 ページ: 1428-1434
• [図書] 神経免疫学(黒川清, 松澤佑次(編))、内科学教科書(第2版) (2003)
  • 著者名/発表者名: 錫村明生
  • 出版者: 文光堂、東京
• [文献書誌] Kawanokuchi J, Mizuno T, Kato H, Mitsuma N, Suzumura A: "Effects of interferon-β on microglial functions as inflammatory and antigen presenting cells in the central nervous system"Neuropharmacol.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Mizuno T, Kurotani T, Komatsu Y, Kawanokuchi J, Kato H, Mitsuma N, Suzumura A: "Neuroprotective role of phosphodiesterase inhibitor ibudilast on neuronal cell death induced by activated microglia"Neuropharmacol.. (In press). (2004)
• [文献書誌] Suzumura A, Ito A, Mizuno T: "Phosphodiesterase inhibitors suppress IL-12 production with microglia and T helper 1 development"Multiple Scler. 9. 574-578 (2003)
• [文献書誌] Mizuno T, Kawanokuchi J, Numata K, Suzumura A: "Production and neuroprotective functions of fractalkine in the central nervous system"Brain Res.. 979. 65-70 (2003)
• [文献書誌] 錫村明生: "神経免疫学、黒川清、松澤佑次(編)、内科学教科書(第2版)"文光堂、東京. 1695-1699 (2003)