筋萎縮性側索硬化症原因遺伝子変異体による神経細胞死機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15590908
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 新倉 貴子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10301491)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2003年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経細胞死 / スーパーオキシドジスムタ / ALS2 / alsin / スーパーオキシドジスムターゼ / Alsin

研究概要

スーパーオキシド・ジスムターゼ1(SOD1)は、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)の原因遺伝子のひとつで、変異SOD1は何らかの毒性機能を獲得することで発症に関与すると考えられている。一方、若齢発症型の家族性ALSの原因遺伝子として同定されたALS2は劣性遺伝型であり、その欠損型変異が疾患を誘導することから、野生型ALS2遺伝子に何らかの細胞保護作用があり、その機能が遺伝子変異により失われると推測した。そこで、毒性獲得型のSOD1変異体遺伝子が誘導する神経細胞死に対する野生型ALS2遺伝子の影響について検討した。培養運動神経細胞に野生型ALS2遺伝子と変異型SOD1遺伝子を共導入したところ、変異SOD1が誘導する細胞死が野生型Alsin(ALS2遺伝子がコードする蛋白質)により抑制されることが明らかとなった。また、野生型Alsinが変異型SOD1に結合し、野生型SOD1には結合しないことが分かり、これらの蛋白質の物理的な結合と細胞死誘導及び抑制が関連していることが示された。すなわち、変異型SOD1は内在性野生型Alsinに結合することでその機能を抑制し、その結果として細胞死が起こるが、導入遺伝子から発現したAlsinが過剰に存在すれば変異型SOD1に拮抗して細胞死誘導を阻止することができると推測された。これらの研究と同時に、細胞死抑制因子ADNFが、FALS型SOD1変異によるin vitroでの神経細胞死やモデルマウスのALS発症を抑制することを明らかにした。さらに、細胞死抑制因子Humaninについて、その機能解析を進めると共に、Aβによる健忘モデルマウスでの健忘阻止効果を検証しその結果を発表した。

研究成果

• [雑誌論文] A humanin derivative, S14G-HN, prevents amyloid-beta-induced memory impairment in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tajima H., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 79 ページ: 714-723
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A Humanin derivative, S14G-HN, prevents amyloid-β-induced memory impairment in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tajima H, Kawasumi M, Chiba T, Yamada M, Yamashita K, Nawa M, Kita Y, Kouyama K, Aiso S, Matsuoka M, Niikura T, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 79(5) ページ: 714-723
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of activity-dependent neurotrophic factor, ADNF, against toxicity by familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Hashimoto Y, Tajima H, Yamada M, Kato R, Niikura T, Terashita K, Schulman H, Aiso S, Kita Y, Matsuoka M, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 78(4) ページ: 542-552
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A Humanin derivative, S14G-HN, prevents amyloid-β-induced memory impairment in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tajima H., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 79(5) ページ: 714-723
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of activity-dependent neurotrophic factor against toxicity from familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 in vitro and in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chiba T., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 78 ページ: 542-552
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Humanin : after the discovery. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niikura T., et al.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 30 ページ: 327-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Humanin and Atzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niikura T., et al.
  • 雑誌名: Alzheimer Actualites 176 ページ: 6-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Unravelling the role of Humanin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto I., et al.
  • 雑誌名: Trends.Mol.Med. 10 ページ: 102-105
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxic mechanisms by M239V presenilin 2, a little-analyzed Alzheimer's disease-causative mutant. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 77 ページ: 583-595
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular characterization of neurohybrid cell death induced by Alzheimer's amyloid-β peptides via p75NTR/PLAIDD. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y., et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 90 ページ: 549-558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of V642I-AβPP-induced cytotoxicity in primary neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niikura T., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 77 ページ: 54-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Humanin antagonists : mutants that interfere with dimerization inhibit neuroprotection by Humanin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y., et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 19 ページ: 2356-2364
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alsin, the product of ALS2 gene, suppresses SOD1 mutant neurotoxicity through RhoGEF domain by interacting with SOD1 mutants. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanekura K., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 19247-19256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Gtx homeodomain transcription factor exerts neuroprotection using its homeodomain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 16767-16777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The amino- and carboxyl-terminal mutants of presenilin 1 cause neuronal cell death through distinct toxic mechanisms : study of 27 different presenilin 1 mutants. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 75 ページ: 417-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Humanin, after the discovery. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niikura T, Chiba T, Aiso S.Matsuoka M, Nishimoto I.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 30(3) ページ: 327-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Humanin and Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niikura T, Aiso S, Matsuoka M, Nishimoto I.
  • 雑誌名: Alzheimer Actualites 176 ページ: 6-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Unraveling the role of Humanin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto I, Matsuoka M, Niikura T.
  • 雑誌名: Trends Mol.Med. 10(3) ページ: 102-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxic mechanisms by M239V presenilin 2, a little-analyzed Alzheimers disease-causative mutant. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Hashimoto Y, Tomita Y, Terashita K, Aiso S.Tajima H, Niikura T, Matsuoka M, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 77(4) ページ: 583-595
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular characterization of neuronal cell death by Alzheimer's amyloid-b peptides via D75NTR/PLAIDD. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Kaneko Y, Tsukamoto E, Frankowski H, Kouyama K, Kita Y, Niikura T, Aiso S, Bredesen DE, Matsuoka M, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 90(3) ページ: 549-558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of V6421-APP-induced cytotoxicity in primary neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niikura T, Yamada M, Chiba T, Also S, Matsuoka M, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 77(1) ページ: 54-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Humanin antagonists : mutants that interfere with dimerization inhibit neuroproteiction by Humanin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Terashita K, Niikura T, Yamagishi Y, Ishizaka M, Kanekura K, Chiba T, Yamada M, Kita Y, Aiso S, Matsuoka M#, Nishimoto I.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 19(9) ページ: 2356-2364
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alsin, the product of ALS2 gene, suppresses SOD1 mutant neurotoxicity through RhoGEF domain by interacting with SOD1 mutants. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanekura K, Hashimoto Y, Niikura T, Aiso S, Matsuoka M#, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279(18) ページ: 19247-19256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Gtx homeodomain transcription factor exerts neuroprotection using its homeodomain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Tsuji O, Kanekura K, Aiso S, Niikura T, Matsuoka M#, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279(16) ページ: 16767-16777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The amino- and carboxyl-terminal mutants of presenilin 1 cause neuronal cell death through different neurotoxic mechanisms. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Tsukamoto E, Niikura T, Yamagishi Y, Ishizaka M, Also S, Takashima A, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 75(3) ページ: 417-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of neurons created from wild-type and Alzheimer's mutation knock-in embryonic stem cells by a highly efficient differentiation protocol. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kouyama K, Tomita T, Tomita Y, Ban N, Nawa M, Matsuoka M, Niikura T, Aiso S, Kita Y, Iwatsubo T, Nishimoto I.
  • 雑誌名: J.Nuerosci. 23(24) ページ: 8513-8525
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of activity-dependent neurotrophic factor, ADNF, against toxicity by familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 in vitro and in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chiba T., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 78(4) ページ: 542-552
• [雑誌論文] Cytotoxic mechanisms by M239V presenilin 2, a little-analyzed Alzheimer's disease-causative mutant. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 77(4) ページ: 583-595
• [雑誌論文] Molecular characterization of neuronal cell death by Alzheimer's amyloid-β peptides via p75NTR/PLAIDD. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y., et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 90(3) ページ: 549-558
• [雑誌論文] Characterization of V642I-APP-induced cytotoxicity in primary neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niikura T., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 77(1) ページ: 54-62
• [雑誌論文] Analysis of neurons created from wild-type and Alzheimer's mutation knock-in embryonic stem cells by a highly efficient differentiation protocol. (2003)
  • 著者名/発表者名: Abe Y., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 23 ページ: 8513-8525
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Implanted cannula-mediated repetitive administration of A beta 25-35 into the mouse cerebral ventricle effectively impairs spatial working memory.
  • 著者名/発表者名: Yamada M., et al.
  • 雑誌名: Behav.Brain.Res. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Implanted cannula-mediated repetitive administration of Aβ25-35 into the mouse cerebral ventricle effectively impairs spatial working memory.
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Chiba T, Sasabe J, Nawa M, Tajima H, Niikura T, Terashita K, Aiso S, Kita Y, Matsuoka M, Nishimoto I.
  • 雑誌名: Behavioral Brain Research (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Implanted cannula-mediated repetitive administration of Aβ25-35 into the mouse cerebral ventricle efficiently impairs spatial working memory.
  • 著者名/発表者名: Yamada M., et al.
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research (In press)
• [文献書誌] Kanekura K., et al.: "Alsin, the product of ALS2 gene, suppresses SOD1 mutant neurotoxicity through RhoGEF domain by interacting with SOD1 mutants."Journal of Biological Chemistry. (In press).
• [文献書誌] Niikura T., et al.: "Characterization of V642I-APP-induced cytotoxicity in primary neurons."Journal of Neuroscience Research. (In press).
• [文献書誌] Hashimoto Y., et al.: "Humanin antagonists : mutants that interfere with dimerization inhibit neuroproteiction by Humanin."European Journal of Neuroscience. (In press).
• [文献書誌] Hashimoto Y., et al.: "The Gtx homeodomain transcription factor exerts neuroprotection using its homeodomain."Journal of Biological Chemistry. (In press).
• [文献書誌] Hashimoto Y., et al.: "The amino- and carboxyl-terminal mutants of presenilin 1 cause neuronal cell death through different neurotoxic mechanisms."Journal of Neuroscience Research. 75. 417-428 (2004)
• [文献書誌] Abe Y., et al.: "Analysis of neurons created from wild-type and Alzheimer's mutation knock-in embryonic stem cells by a highly efficient differentiation protocol"Journal of Neuroscience. 23. 8513-8525 (2003)